早期光照对早产儿近视发生的影响

梁晓翠 综述 周炼红 审校

·综述与讲座·

早期光照对早产儿近视发生的影响

梁晓翠 综述 周炼红 审校

早产儿发生近视性屈光不正的几率较足月儿明显增高，其发生机制尚未完全阐明。而早期光照是早产儿视力发育的重要影响因素，可能参与调控视网膜多种生物活性物质的表达，从而促进近视的发生发展。探讨早期光照对早产儿近视发生的影响，为早产儿视觉发育和视力保健提供研究基础。

早产儿；早期光照；近视

[临床眼科杂志，2017，25：188]

[J Clin Ophthalmol,2017,25:188]

随着围产医学的进步，早产儿存活率得到明显的提高。研究显示早产儿近视发生风险率明显高于足月儿[1，2]。由于过早离开母体环境，早产儿经受光线刺激、环境温度、压力、雌激素水平等改变，眼球发育可能会受到影响而导致近视的发生[3，4]。在众多环境因素中光信号对于眼球早期发育十分重要，它既是视网膜成像的必要条件，又可诱导视网膜细胞与神经中枢建立联系。国内外研究者探讨早期光照对早产儿屈光发育影响的研究在不断发展，但对于其作用机制仍有待进一步确认。本文就早期光照对早产儿近视影响的研究现状作如下综述。

一、早期光照条件下早产儿近视形成的一般解剖特点

早产儿出生后，新环境造成了眼部结构的光暴露及视觉系统的早期刺激。多数临床研究表明早产儿初期眼轴较短，角膜曲率值较高，前房深度较浅，表现为非轴性近视[2，3，5]，且近视程度与胎龄、出生体重等关系密切[6-8]。新生小鼠眼睑是闭合的，到出生后14 d左右才自然睁眼[9，10]。因此，睁眼之前小鼠眼球的发育，尤其是视网膜血管和神经的发育水平相当于人眼球发育的胚胎后期，这为早产近视动物模型的建立奠定了理论基础[11]。研究者通过人工开启小鼠单侧眼睑的方法，成功建立了过早接受形觉刺激的动物模型，该研究发现：提前光照可诱导小鼠形成近视，其主要特点是：眼轴变短、晶状体厚度与眼轴之比变大、眼球重量与晶状体重量均降低，为非轴性近视[9，10，12]。龚红华等通过提前开睑动物模型的建立，发现模型眼诱导形成(-9.77±0.09)D的相对近视，且提前光照时间与形成近视程度成正比，提示提前光照是早产儿近视形成的主要原因之一[13]。流行病学研究表明胎龄越小，早产儿近视发生几率越大，近视程度越深，与此研究结果一致[14，15]。早期光照条件下，胎龄与早产儿近视的关系及相关机制研究能否以此为模型基础，尚需进一步的研究。

二、早期光照条件下早产儿近视形成的细胞分子机制

虽然人们对早产近视的病因及特点有所了解，但对其产生机制仍所知甚少，只有明确了病因和机制才能提出有效的防治方法。研究发现，多种生物活性物质能够参与近视发生过程的调控，如调控眼球生长的视网膜生物活性物质包括多巴胺(dopamine，DA)、褪黑素(melatonin，MLT)、视黄酸(RA)、乙酰胆碱、基质金属蛋白酶(MMP)、一氧化氮(NO)以及生长因子如b FGF、TGF-β、HGF-11等[16-18]。

1.早期光照对视网膜细胞生长的影响

早产儿眼球发育尚未成熟，幼稚的视网膜受到异常光信号刺激，通过视神经将该信号传到视觉中枢，反馈性引起视网膜局部细胞因子及其相应受体的表达改变，通过直接或间接的方式影响角膜、晶状体乃至整个眼球的发育，最终导致近视。研究表明早期光照对小鼠视网膜神经及血管的发育在组织形态结构上不产生明显影响，但可使小鼠基因表达谱发生改变，其中有390个基因表达上调，590个基因表达下调[13，19]。故探讨早期光照对视网膜发育的影响，是寻找早产儿屈光异常的突破点之一。

Liu等利用早期光刺激小鼠模型，对早期光刺激影响新生小鼠视网膜细胞的增殖与凋亡情况进行了分时段的观察与研究，发现早期光刺激并不显著改变视网膜各个核层、视杆视锥、内外网层等结构的分化过程，但能明显的改变视网膜细胞的数量[20]。

在探讨过早光刺激对视网膜发育的分子机制方面，研究者发现视网膜细胞外基质Lumican转录产物的异常表达，且该糖蛋白的异位积累在很大程度上缘自于Lumican基因转录活性的重新开启[20]。以往的研究表明Lumican对间充质来源细胞(如角膜细胞)具有抑增殖促凋亡的调控作用[21，22]，故推测光刺激引发Lumican转录水平的激活以及其糖蛋白产物在生长抑制期的迅速蓄积，作用于神经上皮的视网膜细胞，导致早期光暴露下视网膜细胞发育由促进转为抑制。这一作用可能导致视网膜细胞生长活性被抑制，新生的中间神经元与视网膜节细胞(RGCs)等数量减少，不利于正常的突触联系的建立及视觉投射形成。

2.多巴胺在早期光照对早产儿屈光影响中的作用

在探讨早产儿早期屈光发育异常的机制时，目前大部分研究者认为DA作为一个重要的神经调节递质在光照对眼屈光发育中起重要作用。

Jeffery的研究发现DA的缺乏可导致视网膜有丝分裂过度，使过多的细胞死亡，视网膜变薄，视网膜感受器数目也减少，从而影响视力[23]。董枫和瞿佳在探究DA D2受体和腺苷A2A受体在豚鼠眼中的表达与实验性近视中视网膜D2受体表达变化时，首次从mRNA水平探讨了在形觉剥夺性近视(form-deprivation myopia, FDM)和镜片诱导性近视(lens induced myopia, LIM)中，实验眼和对侧眼视网膜DA D2受体表达水平的变化，揭示了D2受体参与试验性近视，为揭示DA、腺苷对豚鼠试验性近视的作用机制奠定了基础[24]。已有研究发现在形觉剥夺性近视眼视网膜中DA含量减少，而玻璃体腔注射DA激动剂可以延缓近视发展[25，26]。Bartmann M等的研究发现持续光照可以影响视网膜DA的含量，并阻止形觉剥夺性近视进展[27]，这提示特殊光照条件下有可能通过影响视网膜DA含量而调控眼球屈光发育。有研究发现提前光照可使视网膜中酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase，TH)的mRNA表达明显下降[10]。TH是DA合成的限速酶，TH的变化会影响DA的含量，推测提前光照通过TH影响早产性近视的发生发展过程。此外，DA可能作为转录因子参与神经节细胞表达的感光视蛋白melanopsin基因转录和翻译的调控，melanopain在视觉发育过程中具有重要作用，而早期光照使melanopsin阳性神经节细胞数量较对照组进一步减少[28，29]，这一生理变化发生的机制尚不清楚。

目前早期光照对多巴胺的调控是如何作用于眼球生长及其中的信号转导过程、涉及的二级信使尚无定论，DA系统的中介作用受到一定的重视将对指导儿童近视防控具有重要意义，因此这有望成为早期光照影响屈光发育的研究机制热点。

3.褪黑素在早期光照对早产儿屈光影响中的作用

MLT可能也是光照昼夜节律调控屈光发育的重要介质之一。MLT是松果体在生理条件下于夜间分泌的一种甲氧吲哚，分泌节律由交叉上核团根据昼夜节律来控制，其作用的发挥主要通过MLT受体介导来完成。在巩膜内外纤维层、脉络膜、视网膜内的光感受器、多巴胺能无长突细胞神经元及水平细胞、角膜上皮、基质及内皮组织都含有MLT受体[30-32]。已有研究显示,非洲爪蟾属巩膜中成纤维细胞和软骨细胞中的MLT受体，能调节眼球轴性伸长，进而导致近视发生。许思思等[33]研究发现豚鼠形觉剥夺性近视眼视网膜组织MLT受体表达较对照眼明显减少，差异有统计学意义，提示缺乏MLT受体的调节可能影响了豚鼠眼球的生长。一氧化氮作为视网膜的神经递质或调质，不仅与视觉生理有关，还参与了FDM的形成过程。而MLT又是一氧化氮合酶(iNOS)的抑制剂。研究表明MLT与iNOS在视网膜中的表达有一定的负相关性[34，35]，与近视的发生存在关联。

4.其他相关因子的改变

转化生长因子β(TGF-β)、诱导型一氧化氮合酶、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等都可能与近视的形成和发展密切相关。研究报道TGF-β可通过巩膜成纤维细胞的受体，调控细胞外基质的合成与降解参与巩膜基质的重塑过程，从而参与近视眼的形成与发展过程[36，37]。在形觉剥夺性近视眼动物模型中发现，视网膜中TGF-β的含量及活性发生改变，导致巩膜基质主动重塑，从而异常生长诱发近视眼的形成[38，39]。

值得关注的是，在形觉剥夺性近视和光学离焦性近视动物模型眼中可以观测到视网膜Müller细胞上述近视相关因子的改变，推测视网膜Müller细胞可能通过改变细胞因子的合成与分泌，参与近视眼的形成[40]。夏静等[41]发现在单色光光照诱导近视形成的过程中，视网膜Müller细胞通过合成与释放TGF-β、iNOS、b FGF等近视相关细胞因子参与单色光照射诱导近视眼的形成与发展过程。此外，Müller细胞还可分泌神经活性物质参与调节神经元活动，其具体调控机制也是视网膜疾病研究的热点。

三、总结与展望

早产儿近视多与视网膜病变相伴发生，危害大，致盲率高。但其发生和发展受多种因素的综合影响，具体的发病机理目前尚未明确。通过镜片和近视手术等临床方法可以解决近视患者生活中的一些问题，但并不能矫正、减少对视觉系统的器质性损伤，因此亟需通过临床和基础研究阐明早产儿近视发生的生理、生化机制，寻求有效的治疗靶点和药物。早期光照对屈光发育的影响是一个较新的研究领域，目前通过临床研究和基础实验获取的相关成果，将有力促进对早产儿屈光问题的进一步研究，对以后开展早产儿近视的防治工作具有重要的指导作用。

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(收稿：2016-03-22)

Effects of premature visual exposure on premature myopia progress in the research of refractive and visual development in preterm infants

LiangXiaocui,ZhouLianhong.

DepartmentofOphthalmology,WuhanRenminHospital,Wuhan430060,China

The rate of myopia was significantly higher than that normal full-term infants, the pathogenesis has not yet been confirmed. Lighting in advance is a vital factor on the visual development, which participates in the retinal expression of biologically active substance and promotes the processes of myopia. Investigation on the influence of premature visual exposure on the premature myopia provides research basis of ocular development and visual acuity protection in preterm children.

Preterm infants; Premature visual exposure; Myopia

10.3969/j.issn.1006-8422.2017.02.028

湖北省科技支撑计划项目(编号：2015BCA311)；湖北省卫计委项目(编号：WJ2015MB093)

430060 武汉大学人民医院眼科

周炼红(Email:zlh681102@aliyun.com)