康柏西普辅助微创玻璃体切除术治疗增生性糖尿病视网膜病变的临床观察

吴志勇 姚宜 闵云花 陈志义 刘欣怡 韩丽荣

·临床研究·

康柏西普辅助微创玻璃体切除术治疗增生性糖尿病视网膜病变的临床观察

吴志勇 姚宜 闵云花 陈志义 刘欣怡 韩丽荣

目的 观察术前玻璃体腔注射康柏西普，对增生性糖尿病视网膜病变(PDR)玻璃体切除术的影响。方法 回顾性选取在我院接受玻璃体切除术的PDR患者49例(58只眼)，根据术前是否玻璃体腔注射康柏西普，分为注射康柏西普联合玻璃体切除术组(以下简称IVC/PPV组)24例(28只眼)及单纯玻璃体切除术组(以下简称PPV组)25例(30只眼)，IVC/PPV组于玻璃体切除术前3～7d进行玻璃体腔注射康柏西普。所有患者完善术前常规检查后，进行23G微创玻璃体切除手术。评估指标包括：手术持续时间、术中出血情况、医源性裂孔发生率、硅油填充比例以及术后最佳矫正视力等等。结果IVC/PPV组手术时间明显短于PPV组；IVC/PPV组术中出血及医源性视网膜裂孔比例明显少于PPV组；两组硅油填充比例、术后最佳矫正视力及术后再出血情况，没有显著性差异。结论PDR患者行玻璃体切除术前，玻璃体腔注射康柏西普，能缩短手术时间，减少术中出血，降低手术难度，减少手术并发症的机会。

增生性糖尿病视网膜病变；康柏西普；玻璃体切除术

[临床眼科杂志，2017，25：141]

[J Clin Ophthalmol,2017,25:141]

随着我国糖尿病发病率近年来大幅上升，因增生性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic Rrtinopathy，PDR)而致盲的人数也在大大增加，成为导致成年人获得性盲的最主要原因之一[1]。PDR的最重要标志就是新生血管增生[2]。玻璃体视网膜手术是治疗严重PDR的主要方法，而术中术后出血、增生膜剥离困难及避免医源性损伤是手术的难点。已有报道，玻璃体腔注射抗血管内皮细胞生长因子(VEGF)药物，可以减少PDR患者的视网膜新生血管及减轻黄斑水肿[3]。如在PDR术前注射抗VEGF药物，可以增加手术的安全性，减少术中出血，使膜剥离更彻底，并提升手术效果[4-6]。然而此类研究多集中于贝伐单抗及雷珠单抗[7-10]，关于国产一类抗VEGF新药康柏西普的PDR术前注射研究相对较少。因此为进一步验证康柏西普在这方面的作用，我们观察2015年1月至2016年8月间在我院住院接受玻璃体视网膜手术前应用与不应用康柏西普的患者，对他们在手术时间、术中并发症、填充物使用情况、术后视力及复发出血情况进行比较。本研究遵循医学伦理学要求，患者和(或)家属均知情同意。

资料与方法

一、对象

根据我国糖尿病视网膜病变分期标准[2]，回顾性选取2015年1月至2016年8月在我院进行玻璃体切除术的V期至VI期PDR患者，分为单纯玻璃体切除术(three-port pars planavitrectomy，PPV)组及玻璃体腔注射康柏西普联合玻璃体切除术(intravitreal conbercept & three-port pars planavitrectomy,IVC/PPV)组。

入选标准：(1)新生血管旺盛的增生膜累及黄斑或局部牵引性视网膜脱离；(2)增生膜虽未累及黄斑，但伴有玻璃体积血或视网膜前出血的。排除标准：(1)大量玻璃体积血，无法窥清眼底；(2)有内眼手术史者(白内障手术除外)；(3)既往玻璃体腔注射过抗VEGF药物者。最终共49例(58只眼)入选本研究，其中IVC/PPV组24例(28只眼)，平均年龄(55.89±8.96)岁，其中男性14例(16只眼)，女性10例(12只眼)。单纯PPV组25例(30只眼)平均年龄(56.30±8.11)岁，其中男性11例(14只眼)，女性14例(16只眼)。随访期6个月。

二、方法

所有患者术前均进行详细的病史收集、全面体格检查及眼科检查。患者术前均行强化控制血糖治疗(空腹血糖<7.8 mmol/L，餐后2 h血糖<10.0 mmol/L，糖化血红蛋白<6.2%)，凝血功能检测均正常。无手术禁忌。眼科检查包括视力、眼压、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、眼部B型超声、相干光断层扫描、视觉诱发电位等。所有入组病例，经术前检查均手术适应症明确，无手术禁忌证。IVC/PPV组，术前3～7 d，参照玻璃体腔注射流程行康柏西普0.05 ml(0.5 mg)玻璃体腔注射，进行23G经睫状体扁平部三通道闭合式玻璃体切除术治疗。手术步骤包括全玻璃体切除、增生膜剥除、视网膜复位、视网膜光凝、眼内填充(硅油或长效气体)。仅在患者晶状体混浊程度较重，核硬度III级以上，明显影响眼底观察时，才进行联合白内障超声乳化手术，均一期行人工晶状体植入。玻璃体切除手术均由同一医生完成。

三、评估指标

观察IVC/PPV组与PPV组患者手术持续时间；手术中出血需要电凝止血情况；增生膜的剥除过程中医源性裂孔发生率；术中需要行硅油填充的比例；术后再增生出血的发生情况；术后最佳矫正视力(BCVA)为术后6个月晶状体复查时的矫正视力，采用标准对数视力表进行视力检查，4.0以下视力均经过转换为logMAR视力进行记录[11]，其中指数对应LogMAR视力2.1至2.9，手动对应LogMAR视力2.0，光感对应LogMAR视力1.0[12，13]。

四、统计分析

采用SPSS19.0统计学软件进行统计分析，计数资料的组间对比采用Fisher精确检验，手术时间、术后BCVA等计量资料，经过检验为方差齐性，采用独立样本的t检验验进行分析，手术前后BCVA比较采用配对样本t检验进行比较分析。以P<0.05，为具有统计学意义。

结 果

两组手术时间比较：IVC/PPV组为(58.6±14.8)min，PPV组的平均手术时间为(106.2±32.3)min,两组比较差异有统计学意义(t=-7.126，P<0.05)。术中较大量出血需电凝止血者，IVC/PPV组3只眼，占12%，PPV组11只眼，占57.9%；两组比较差异有统计学意义(χ2=5.327，P<0.05)。术中发生医源性视网膜裂孔者，IVC/PPV组8只眼，占28.6%，PPV组17只眼，占56.7%，两组比较差异有统计学意义 (χ2=4.661，P<0.05)。术后需硅油填充者，IVC/PPV组11只眼，占39.3%，PPV组19只眼，占63.3%，两组比较差异无统计学意义(χ2=3.354，P>0.05)。术后随访期内，PPV组再出血5只眼，占16.7%，其中4只眼进行了玻璃体腔灌洗术，一眼经过观察用药后自行吸收；IVC/PPV组3只眼，占10.7%，均进行了玻璃体腔灌洗术，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.432，P>0.05)。术前术后BCVA：PPV组术前：2.00±0.63，术后3.95±0.39；IVC/PPV组术前：1.86±0.47，术后：4.08±0.40。2组间差异无统计学意义(t=-1.232，P>0.05)；但2组术前、术后BCVA的组内比较，差异均有统计学意义(PPV组t=-14.50，IVC/PPV组t=-18.10，两组P值均<0.05)。

讨 论

严重PDR以玻璃体积血、增生膜形成、牵拉性视网膜脱离(TRD)为特征。玻璃体视网膜手术是治疗严重PDR的主要方法，对于玻璃体纤维血管增生膜与视网膜粘连紧密者，手术难度极高。手术的关键在于最大限度切除纤维血管增生膜，彻底解除视网膜牵拉。但由于增殖膜与视网膜粘连紧密，强行牵拉分离，容易导致医源性裂孔发生。在手术过程中，新生血管出血是常见的术中并发症，持续严重出血，必将影响手术野的观察，容易造成医源性损伤，形成医源性裂孔。如果反复使用电凝止血，必然增加凝固性损伤机会；器械反复进出切口，也会增加发生切口并发症的机会。当视盘表面的新生血管出血时，不宜使用电凝，因此处理更为棘手，甚至不得不中止手术[14-16]。

VEGF被公认为是促进视网膜纤维血管增生的最重要因素之一。因此阻断VEGF的作用，成为治疗PDR的研究热点之一。已有大量报道提示术前玻璃体腔注射抗VEGF药物(贝伐单抗及雷珠单抗)，能减少PDR患者的视网膜增生膜新生血管，减少术中出血，使得术中视野更清晰，减少医源性裂孔及其他并发症的机会[10]。

同样是抗VEGF药物的我国自主研制的I类新药-康柏西普眼用注射液(KH902)是由人血管内皮生长因子(VEGF)受体1和2中的VEGF结合域与人免疫球蛋白Fc片段经过融合而成的重组融合蛋白。作用机制是通过竞争性结合VEGF，抑制VEGF与受体结合，并进一步阻止VEGF家族受体的激活，从而抑制血管内皮细胞增殖和血管新生[17]。本研究发现术前玻璃体腔注射康柏西普，可以明显促使纤维血管膜的新生血管消退，虽然药物治疗组与对照组均存在术中出血，但手术中发现IVC/PPV组出血量相对较少，且易于止血。这可能与康柏西普通过抑制VEGF，使玻璃体内VEGF水平大大降低，促进新生血管的消退有关。研究还发现，玻璃体腔注射康柏西普后，新生血管膜明显去血管化的同时，机化的膜组织出现收缩，使得增殖膜与视网膜粘连出现潜在空隙，有利于膜的分割与切除，同时术中出血减少、术野清晰，这些都是手术时间缩短的原因。当增生膜的分割与切除变得容易时，可以大大减少医源性裂孔的发生机会。

PDR玻璃体切除术后复发出血的两个高峰，分别为术后1周内及术后2个月以后[18]。术后一周内的早期出血，又称为持续性出血，与术中剥膜止血不充分、存在血管断端、巩膜切口出血以及术后低眼压有关。而术后晚期的复发性出血，主要与前部玻璃体增生[19]、玻璃体后皮质残留、新生血管膜的再增生、血糖控制不稳定有关，也有少数患者术后服用活血类中药，导致再出血的发生。本研究中术后早期出血与晚期出血，两组比较均无显著性差异，说明术前玻璃体腔注射康柏西普并不能降低再出血的发生机会，这可能与手术中随着玻璃体被切除，玻璃体腔被灌洗后，康柏西普的药物浓度大大降低有关。

目前关于注药与手术的间隔时间，尚无定论[7-9]。但有研究发现，玻璃体腔注射抗VEGF药物1周以后，随着时间的推移，有加重纤维增生及TRD的倾向，增生膜与视网膜的粘连程度，变得越来越紧密，增加了完整剥离增生膜的难度[20]。因此笔者认为注药后一周内应行PPV手术治疗。增殖膜的剥除应以解除牵拉为主，不必强求彻底切除，否则，一旦发生医源性裂孔，增加手术失败的机会。

由于硅油的生物惰性，对于增生明显或伴有牵引性视网膜脱离的患者，术毕填充硅油，可能大大降低玻璃体腔的VEGF浓度，抑制增生；并且硅油的疏水性及表面张力大，采取面向下体位后有助于促进视网膜复位。因此对于此类患者，优先考虑硅油填充。本研究中术前是否注射康柏西普，对于术后硅油填充比例没有影响。

值得注意的是：并不是所有PDR患者，玻璃体切除术前均需行玻璃体腔注射抗VEGF药物。对于一些增殖膜的新生血管并不旺盛的患者，增生膜的新生血管处于“枯萎”状态，注射康柏西普后可能加剧视网膜的缺血；且随着时间的推移，可能增生膜与视网膜粘连更加紧密，因此此类患者不主张术前玻璃体注射康柏西普。

本研究样本数量有限，随访观察时间短，康柏西普的围手术期应用及术后远期的复发出血和视力情况，有待于进一步扩大样本量及延长随访期限的进一步研究。

结论：PDR患者行玻璃体切除术前，玻璃体腔注射康柏西普，能减少PDR患者的视网膜新生血管，减少术中出血，降低手术操作的难度，减少手术并发症，缩短手术时间。但注射前仍需严格掌握适应证。

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(收稿：2016-09-28)

Intravitreal Conbercept and minimally invasive vitrectomy as the treatment for proliferative diabetic retinopathy

WuZhiyong,YaoYi,MinYunhua,ChenZhiyi,LiuXinyi,HanLirong.

ShanghaiPeaceEyeHospital,Shanghai, 200437,China

Objective To evaluate the effects of intravitreal conbercept (IVC) followed by vitrectomy as the treatment for proliferative diabetic retinopathy (PDR). Methods A retrospective analysis was conducted on 49 cases of PDR (n=58eyes). 28PDReyesunderwentvitrectomywithIVC3～7dayspriortothesurgery.Theother30PDReyes

PPVonly.Outcomemeasuresincludedsurgeryduration,bleeding,silicontamponade,bestcorrectedvisualacuity(BCVA)andintraoperativecomplications. Results Patients received IVC prior to vitrectomy showed shorter surgery duration, lower incidence of intraoperative bleeding and iatrogenic retinal breaks. There was no difference in silicon tamponade rate, postoperative BCVA and recurred hemorrhage. Conclusions IVC as a preoperative treatment prior to vitrectomy could reduce surgery duration and risks of related complications.

Proliferative diabetic retinopathy; Conbercept; Vitrectomy

10.3969/j.issn.1006-8422.2017.02.013

200437 上海和平眼科医院

韩丽荣(Email:1474714070@qq.com)