糖尿病肾病对认知功能损害研究现状

梁雪梅，王 雪，陈 彬

·综述·

糖尿病肾病对认知功能损害研究现状

梁雪梅，王 雪，陈 彬

糖尿病肾病;认知；文献综述

糖尿病是一种严重威胁认知功能的潜在性疾患。糖尿病肾病(diabetic kidney disease, DKD)为糖尿病微血管并发症之一，肾脏血管及脑血管有相似的血流动力学特征，肾脏的病理性改变对于认知功能具有一定影响。本文从DKD及认知功能损害流行病学现状、DKD合并认知功能损害可能机制、当前神经心理学及影像学依据等3个方面对DKD对认知功能的影响做一简单阐述。

1 DKD及认知功能损害流行病学现状

众所周知，糖尿病是一种可引起认知障碍及增加痴呆风险的慢性病。以往较多研究指出无论是1型糖尿病还是2型糖尿病，随着疾病进展，长期高血糖毒性及微血管并发症均明显增加认知障碍发生的风险，患者认知功能会出现不同程度的改变[1-3]。蛋白尿因能较好反映糖尿病微血管并发症的严重程度，在美国糖尿病学会(ADA)指南中将其作为诊断DKD的早期生物学指标及必备检查项目[4]。2012年慢性肾脏病(CKD)流行病学调查显示我国CKD总体患病率为10.8%，而DKD是CKD的重要病因，其严重威胁患者的生存质量[5]。在糖尿病与心血管疾病行动研究 (ADVANCE)中强调即使在相同基线标准情况下，亚洲国家2型糖尿病患者微血管并发症(特别是肾脏总体事件)发生风险显著高于发达国家[6-7]。目前在发达国家DKD是终末期肾病最终需血液透析治疗的首要病因[8]。据流行病学统计分析预计到2030年，世界范围内糖尿病患者将达到3.66亿，DKD患者将超过1亿[9]。及早发现及诊治DKD给临床工作者提供了极大地挑战。尿白蛋白/肌酐(urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR)常用于评估尿蛋白水平，是筛查DKD较好的指标(敏感度和特异度均>85%)。UACR及肾小球滤过率(eGFR)是心血管事件及终末期肾病的独立性危险因素，综合2项指标检查结果有助于早期诊断疾病、评估疾病进展以及预测疾病远期预后。在“中国成人DKD临床诊断的专家共识”中提出应加强及提高内分泌科临床工作者对于DKD的认识，规范DKD筛查及诊断，并提出所有糖尿病患者首次就诊时都应筛查CKD，如行尿沉渣、GFR、UACR、血钾以及肾脏超声检查等[10]。

痴呆和认知功能减退作为目前最为常见的公众健康问题，当前已在全球得到关注。据估计在美国约有520万人口面临该问题，全世界每7 s就有一个人诊断为痴呆[11]，并且这种流行及发病趋势在女性人群中相对较高。认知功能的损害在糖尿病患者中更为普遍及严重，且有相当大的风险发展为Alzheimer病。有数据显示糖尿病患者认知损害及痴呆的发病风险较正常人群分别增加20%～70%及60%以上，病因研究发现Alzheimer病约占总体痴呆病因的70%左右，也包括其他发病原因，如血管性痴呆及混合型痴呆[12]。

2 DKD合并认知功能损害可能机制

糖尿病微血管并发症与脑部血管的相互作用可以用血管压力学说[13]进行解释。由于肾脏血管及脑血管有相似的血流动力学特征，均属于高容量低阻力性器官，故发生微血管病变的肾脏与认知功能减退的大脑在微血管结构上存在许多共同点，如毛细血管基底膜变厚、管腔狭窄及血管通透性增高。有研究指出，随着DKD进展，尿蛋白增加，脑血管弹性减弱，脑血流速度减慢，糖尿病缺血性脑卒中的发生风险也随之增高[14-17]。而目前临床对于DKD合并认知功能损害的机制尚不十分明确，其中可能的机制有：①血糖的影响：血糖升高时蛋白非酶促糖基化过程加强，使晚期糖基化终末产物及其受体生成增加，通过激活大脑组织中的信号通路，从而损伤脑血管内皮功能。此外，其还可以通过损害神经元钙的稳态，最终引起神经细胞凋亡。②神经递质的影响：有学者对糖尿病小鼠的大脑进行局部分析后发现脑内杏仁核、丘脑及海马等许多区域的乙酰胆碱酯酶活性增强，胆碱酶系统酶活性下降，影响乙酰胆碱的合成和释放[16]。另有学者报道，Alzheimer病患者大脑皮质及海马区胆碱乙酰基转移酶活性及乙酰胆碱合成均明显下降，且与患者认知功能损害的程度密切相关[12]。③炎症及细胞因子的作用：研究显示肿瘤坏死因子、转化生长因子、白细胞介素以及血管内皮生长因子等的释放，导致了炎性巨噬细胞浸润，最终引起肾小球基底膜增厚、血管硬化，炎症及炎性因子相互作用，加速了血管内皮的损害[17]。④其他：如脂质代谢异常及激肽释放酶-激肽系统调解紊乱、遗传等同样参与到认知功能损害的发病过程中。上述众多因素均可能参与DKD和认知功能损害的发病过程，并且各致病因素之间可能存在叠加作用的情况，最终引起微循环障碍，导致血流动力学异常、血液流变异常及内皮系统紊乱等，进而造成脑动脉粥样硬化及肾小球硬化和微循环障碍，最终形成多发缺血性脑梗死及肾功能衰竭。

3 神经心理学及影像学依据

针对UACR及eGFR对于认知功能的影响现临床存在不同的观点。在DKD的ACCORD研究中发现UACR≥30 mg/g患者中认知功能的下降严重程度与UACR明显相关，尤其是在患者进行Rey-听觉语音测试(RAVLT)以及数字符号转换量表(DSST)等测试时；而经过调整后研究并未发现eGFR与任何评估认知表现的手段存在相关性[18]。有研究在35～82岁DKD人群中发现，蛋白尿≥30 mg/24 h的患者与Ruff流畅力试验(RFFT)评分相关，但该评分与eGFR无明显关联[19]。美国的一项前瞻性研究显示，DKD患者随访(3.8±1.5)年，发现UACR 30～299 mg/g以及≥300 mg/g分别有31%及57%的风险发生认知功能损害，在UACR<10 mg/g中每分钟eGFR<60 ml/1.73 m2是认知功能损害的独立性危险因素[20]。尽管现临床上UACR及eGFR对认知功能的影响说法不一，但各项研究均将UACR作为认知功能损害的独立性危险因素。

在UACR与大脑容积的相关性研究中发现有微量蛋白尿的患者(UACR≥5 mg/g)即可出现明显灰质容积下降，且在年龄>50岁人群中认知功能明显受到不同程度的影响，并认为UACR可作为糖尿病相关脑结构改变的辅助检测手段[21]。在DKD患者脑结构MRI研究中发现(每分钟eGFR<60 ml/1.73 m2或UACR>30 mg/g)灰质容积更小，白质高信号更为增强，且越高的UACR水平表现得越为显著，并伴随出现DKD患者信息处理速度及工作记忆均显著下降，而这种认知方面的改变独立于血糖控制情况[22]。另有学者应用MRI进行研究发现Alzheimer病及痴呆患者中脑容积的缩小主要在于脑萎缩，特别是海马的萎缩性改变，且这种病变与认知功能下降及痴呆事件发生有密切相关[23]。近期日本有学者对DKD患者随访3年的结果表明eGFR和蛋白尿水平是海马萎缩的独立性危险因素，而该研究中并未发现全脑出现萎缩迹象，但变化的生化指标同样伴随着延迟记忆的下降，并指出有效管理CKD将有助于延缓海马萎缩的进展[24]。这或许因大脑内皮功能障碍导致血脑屏障的损伤引起B-淀粉样蛋白的清除减少，最终导致神经毒性物质积累造成脑萎缩和认知功能障碍所引起。有学者在利用静息态功能磁共振(fMRI)进行脑功能研究时也发现糖尿病患者脑区存在不同神经元活动性改变，且这种异常活动的脑区量化后与神经心理学量表存在不同的相关性，并以认知功能中执行功能的改变最为显著[25]。

当前临床治疗DKD的药物主要以抗炎为基础，如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、噻唑烷二酮类药物、他汀类药物及胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动药等，这些药物均有潜在的抗炎效应，且大多通过抑制核因子-κB(NF-κB)依赖途径得以实现。有学者在研究心力衰竭患者认知功能的治疗中提出ACEI类药物有助于预防认知功能的下降[26]。另有学者在研究小鼠ACEI及ARB类药物治疗中发现其认知功能明显增强[27]。这可能与ACEI及ARB类药物抑制胆碱酯酶活性，或通过抗氧化系统，或增加了血管紧张素IV生成有关，但具体机制尚不十分明确。有动物模型研究应用噻唑烷二酮类药物及GLP-1受体激动药治疗Alzheimer病，发现罗格列酮或吡格列酮及利拉鲁肽同样有延缓认知功能减退的效应[28-29]。此2类药物的作用机制主要是通过抑制神经炎症反应、促进淀粉样-B斑块清除、增强线粒体功能，并提供神经突触可塑性，以此来减轻神经退行性病变及提高认知功能。有学者在他汀类药物的临床实验研究中也提及其在女性难治性高低密度脂蛋白胆固醇治疗中可降低视觉记忆下降的风险[30]。也有数据显示认知功能正常的老年患者应用他汀类药物有助于延缓临床痴呆[31]。但他汀类药物在认知功能治疗方面的作用尚需大量试验进行验证[32]。先前有研究发现严格血糖控制的糖尿病患者相对于标准血糖控制的糖尿病患者具有更小的脑萎缩改变，进而可延缓疾病进展，说明有效降糖治疗有助于延缓认知功能损害[33]。因此，以后临床研究需迫切澄清其发病机制，以助于开发针对痴呆的新型治疗手段。

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