意向性胸腔镜下解剖性肺段切除在早期肺癌中的应用

林凌 赵珩

·专家笔谈·

意向性胸腔镜下解剖性肺段切除在早期肺癌中的应用

林凌 赵珩

肺癌； 肺段切除； 解剖； 胸腔镜

1995年基于Gingsberg等[1]的随机临床对照研究，确立了对直径<3 cm的c-T1N0M0的早期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的最佳手术治疗方案是肺叶切除。亚肺叶切除，包括段切与楔切，与术后的高复发率及总生存期缩短显著相关。此研究中的手术均为开胸术式，且未对直径<3 cm的临床早期NSCLC进行分层研究，同时也未把段切与楔切区别对待，研究结果存在一定的局限性。大量临床研究证实，胸腔镜手术有不亚于开放手术的肿瘤学治疗效果，且手术的创伤程度及并发症发生率上明显优于开放术式。2017版NCCN指南指出，对于早期肺癌患者，在不违反外科学原则与肿瘤学原则的情况下首选胸腔镜术式。目前，随着CT筛查技术的进展，越来越多的早期肺癌被发现，其中含磨玻璃成分的早期腺癌的比例显著升高。大量研究表明，虽然同为c-T1N0M0，手术的预后不仅与肿瘤的最大径密切相关，也与磨玻璃成分在结节中的比例显著相关[2]。高度选择性的意向性亚肺叶切除有不逊于肺叶切除的肿瘤学治疗效果[3]。虽然同为亚肺叶切除，段切相对于楔切是解剖性的切除，在切缘距离以及淋巴结尤其是肺段淋巴结的切除取样上比楔切有显著的优势[4]。且在直径>1 cm且直径≤2 cm的临床早期肺癌中楔切的5年总生存(OS)显著差于段切[5]。基于上述临床研究结果，意向性胸腔镜下解剖性肺段切除在早期肺癌中的应用逐步成为了目前胸外科临床实践中的研究热点。

胸腔镜下解剖性肺段切除手术的可行性与安全性已在众多国内外的研究中被证实。肺段切除无论在手术时间、手术出血量、术后住院时间及术后并发症发生率、死亡率等方面与胸腔镜肺叶切除术式相当[6-7]。

早期肺癌手术治疗的金标准是肺叶切除。因此，目前研究的热点主要集中在意向性胸腔镜下解剖性肺段切除应用在哪一类早期肺癌中可以获得与肺叶切除相当的治疗效果，以及该术式是否在术后肺功能的保留上比肺叶切除存在显著优势。其中第一项结果是选择段切的前提条件。临床医师只有在上述两项均为阳性结论时，才会必然选择对患者实施解剖性肺段切除。

从解剖学角度看，叶切与段切在切除范围上的差别存在于两方面。即瘤周正常肺实质的切除量与淋巴结切除/取样的范围。在肺实质切除量上段切明显少于叶切，这也是段切有利于保护肺功能的理论依据。

对于淋巴结的切除/取样范围，1～12组淋巴结段切不存在技术上无法切除的可能。段切区别于叶切主要在于非肿瘤肺段的13、14组淋巴结。因此，是否能达到如肺叶切除一样的根治性效果的关键，在于保留的肺实质内以及非肿瘤肺段的13、14组淋巴结中是否有残存的肿瘤组织。这两项取决于肿瘤的局部侵袭能力与远处转移能力，也就是肿瘤的生物学恶性程度。肿瘤组织在基因、蛋白及分子水平的变异是肿瘤生物学恶性程度的根本。这些变异决定了肿瘤在细胞形态上的病理学类型及亚型，以及是否会早期出现肿瘤的气腔内播散(STAS)、胸膜侵犯、微管侵犯以及淋巴结转移。而血液学检测中的癌胚抗原(CEA)等一系列肿瘤标志物，以及PET-CT检测中的肿瘤最大标准摄取值(SUVmax)则从另一方面间接反映了变异的恶性程度。在临床早期NSCLC中，术前CEA升高与PET-CT中较高的SUVmax值与淋巴结转移及术后早期出现复发、转移密切相关[8-10]。薄层CT上肿瘤最大径的增长速度与肿瘤的生物学恶性程度正相关，且肿瘤越大其出现淋巴结转移及远处转移的概率越高。而薄层CT上的肿瘤磨玻璃成分的比例(GGO%)则是通过对肿瘤病理学类型及亚型的推测，从而间接估计肿瘤的生物学恶性程度。因此，基于段切切除范围有限的特点，从现有的临床证据出发，找出真正早期局限的肺癌，才是胸腔镜下意向性肺段切除的应用价值所在。

众所周知，肿瘤的T分期与预后密切相关。即使在临床早期肺癌中肿瘤的最大径也与预后直接相关[11]。大量回顾性临床研究均证实，当肿瘤最大直径≤2 cm时，段切与叶切5年的OS与无病生存率(DFS)无明显差异，但当最大直径>2 cm时，段切的5年DFS显著低于叶切[12-14]。目前，所有的临床证据均提示，段切只适用于最大直径≤2 cm的肺癌。在针对切缘距离与术后局部复发率的研究中，Sawabata等[15]与Schuchert等[16]在各自的研究中均发现，当切缘>2 cm或>1倍肿瘤最大径时局部复发率显著下降。近几年来随着STAS的认识加深，发现在切除的最大直径≤2 cm的腺癌中，STAS的发生率达到了38.0%，STAS的最远距离距肿瘤边缘可达1.7 cm。STAS(+)是亚肺叶切除术后复发与转移的独立预测因素。但在肺叶切除组中复发与转移与STAS(+)无关[17]。这一研究结果为2 cm的切缘安全距离以及叶切相对低的局部复发率提供了组织学上的依据。由于肺段在解剖形态上是一个由中央向外周扩展的锥式结构，当肿瘤位于内2/3时将很难与段平面保持2 cm或1倍肿瘤最大径的切缘。当肿瘤位于偏中央或段间时肺叶切除或联合肺段切除是更好的选择。基于上述证据，2017NCCN指南推荐的适合于意向性段切的早期肺癌(c-T1N0M0)首先要满足的3个条件是：肿瘤的最大直径≤2 cm，肿瘤位于肺外周1/3，且切缘必须>2 cm或肿瘤最大直径。N0状态的确认必须在段切中行N1与N2组的淋巴结采样与冰冻病理检查。在术中冰冻出现淋巴结转移时应及时中转为叶切加系统性淋巴结清扫。

肿瘤的病理学类型尤其是肺腺癌中所含亚型的种类与比例是肿瘤生物学恶性程度的直接表现，也决定了肺癌是否会早期出现胸膜侵犯、微管侵犯以及淋巴结转移，与预后密切相关[18]。揭示肿瘤局部侵袭能力的STAS的研究也表明，STAS(+)与肿瘤中的腺泡亚型、乳头亚型及微乳头亚型成分显著相关，而与伏壁生长亚型无关[17]。而以薄层CT上GGO%作为早期肺癌的判断依据，则是建立在肿瘤的影像-病理学相关性研究结果基础上的。研究提示肿瘤中的GGO成分有无及所占的比例与肿瘤中是否存在伏壁生长型腺癌亚型及比例显著相关。直径<1 cm的纯GGO绝大多数是AIS或MIA。而CT中的实性部分则与肿瘤的浸润性生长亚型相关。实性部分与肿瘤最大直径的比例(C/T%)是早期肺腺癌的预测因素，与淋巴结转移和微管侵犯密切相关[2，19-21]。2013年JCOG0201的前瞻性多中心的研究结果提出直径≤2 cm且C/T≤0.25或直径≤3 cm且C/T≤0.5的磨玻璃结节为非浸润性的早期腺癌。对此标准下的肺癌患者行根治性肺叶切除后的5年OS高达97%[22]。Yano等[23]对1737例肺癌患者的意向性亚肺叶切除的前瞻性研究显示，直径≤2 cm且C/T≤0.25的患者在亚肺叶切除术后可获得与肺叶切除相当的5年OS且几乎无复发。而对于直径≤2 cm且C/T介于0.25与1之间的c-T1aN0M0患者是否适合行肺段切除目前尚无定论。这也是目前正在进行的2个临床Ⅲ期随机对照研究的主要目标，即日本的JCOG0802与美国的CALGB140503。两项研究的入组条件中均明确剔除了直径≤2 cm且C/T≤0.25的影像学非浸润性肺癌。研究最早将于2020年有初步结论。因此，鉴于目前的临床证据，2017NCCN指南推荐的适合于意向性段切的早期肺癌(c-T1aN0M0)除需同时满足之前的3个条件以外，还需至少满足下列3项中的1项：(1)组织学上为纯原位癌；(2)GGO%≥50%(C/T<50%)；(3)影像学监测中肿瘤的倍增时间≥400天。

在临床实践中决定段切的另一个重要因素是段切是否在术后肺功能的保留上比肺叶切除存在优势。由于段切在位置与数量上的多样性，以及各研究者在处理段平面方法上的不同，目前尚无定论。肺段的总切除数量与术后永久性肺功能的损失程度正相关，虽与叶切比较可能存在统计学上显著性的差异，但在差异的绝对值上可能并不十分重要[24]。不同部位的单肺段切除对术后肺功能的影响各不相同[25-26]。这一因素也是日本的JCOG0802与美国的CALGB140503临床Ⅲ期随机对照研究的次要目标。但鉴于早期肺腺癌中较多见的同时性与异时性的多原发可能，尽可能的保留正常肺组织为之后的根治性切除留有余地也是段切相对于叶切的客观优势。

综上所述，在现有的循证学依据指导下，精准的选择真正早期局限的肺癌患者实施意向性胸腔镜下解剖性肺段切除，才能达到最大限度地切除肿瘤组织，并最大限度的保留肺功能的目的。

[1] Ginsberg RJ，Rubinstein LV.Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer[J].Ann Thorac Surg，1995，60(3)：615-622;discussion 622-623.

[2] Matsuguma H，Yokoi K，Anraku M，et al.Proportion of ground-glass opacity on high-resolution computed tomography in clinical T1 N0 M0 adenocarcinoma of the lung：A predictor of lymph node metastasis[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2002，124(2)：278-284.

[3] Okada M，Koike T，Higashiyama M，et al.Radical sublobar resection for small-sized non-small cell lung cancer：a multicenter study[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2006，132(4)：769-775.

[4] Kent M，Landreneau R，Mandrekar S，et al.Segmentectomy versus wedge resection for non-small cell lung cancer in high-risk operable patients[J].Ann Thorac Surg，2013，96(5)：1747-1755.

[5] Dai C，Shen J，Ren Y，et al.Choice of Surgical Procedure for Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer ≤ 1 cm or > 1 to 2 cm Among Lobectomy，Segmentectomy，and Wedge Resection：A Population-Based Study[J].J Clin Oncol，2016，34(26)：3175-3182.

[6] Hwang Y，Kang CH，Kim HS，et al.Comparison of thoracoscopic segmentectomy and thoracoscopic lobectomy on the patients with non-small cell lung cancer：a propensity score matching study[J].Eur J Cardiothorac Surg，2015，48(2)：273-278.

[7] Zhong C，Fang W，MaoT，et al.Comparison of thoracoscopic segmentectomy and thoracoscopic lobectomy for small-sized stage IA lung cancer[J].Ann Thorac Surg，2012，94(2)：362-367.

[8] Inoue M，Minami M，Shiono H，et al.Clinicopathologic study of resected，peripheral，small-sized，non-small cell lung cancer tumors of 2 cm or less in diameter：pleural invasion and increase of serum carcinoembryonic antigen level as predictors of nodal involvement[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2006，131(5)：988-993.

[9] Stiles BM，Nasar A，Mirza F，et al.Ratio of positron emission tomography uptake to tumor size in surgically resected non-small cell lung cancer[J].Ann Thorac Surg，2013，95(2)：397-403;discussion 404.

[10]BillèA，Okiror L，Skanjeti A，et al.The prognostic significance of maximum standardized uptake value of primary tumor in surgically treated non-small-cell lung cancer patients：analysis of 413 cases[J].Clin Lung Cancer，2013，14(2)：149-156.

[11]Okada M，Nishio W，Sakamoto T，et al.Effect of tumor size on prognosis in patients with non-small cell lung cancer：the role of segmentectomy as a type of lesser resection[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2005，129(1)：87-93.

[12]Deng B，Cassivi SD，de Andrade M，et al.Clinical outcomes and changes in lung function after segmentectomy versus lobectomy for lung cancer cases[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2014，148(4)：1186-1192.e3.

[13]Carr SR，Schuchert MJ，Pennathur A，et al.Impact of tumor size on outcomes after anatomic lung resection for stage 1A non-small cell lung cancer based on the current staging system[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2012，143(2)：390-397.

[14]Fernando HC，Santos RS，Benfield JR，et al.Lobar and sublobar resection with and without brachytherapy for small stage IA non-small cell lung cancer[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2005，129(2)：261-267.

[15]Sawabata N，Ohta M，Matsumura A，et al.Optimal distance of malignant negative margin in excision of nonsmall cell lung cancer：a multicenter prospective study[J].Ann Thorac Surg，2004，77(2)：415-420.

[16]Schuchert MJ，Pettiford BL，Keeley S，et al.Anatomic segmentectomy in the treatment of stage I non-small cell lung cancer[J].Ann Thorac Surg，2007，84(3)：926-932;discussion 932-933.

[17]Kadota K，Nitadori J，Sima CS，et al.Tumor spread through air spaces is an important pattern of invasion and impacts the frequency and location of recurrences after limited resection for small stage I lung adenocarcinomas[J].J Thorac Oncol，2015，10(5)：806-814.

[18]Yang F，Chen K，Liao Y，et al.Risk factors of recurrence for resected T1aN0M0 invasive lung adenocarcinoma：a clinicopathologic study of 177 patients[J].World J Surg Oncol，2014，12(1)：285.

[19]Suzuki K，Kusumoto M，Watanabe S，et al.Radiologic classification of small adenocarcinoma of the lung：radiologic-pathologic correlation and its prognostic impact[J].Ann Thorac Surg，2006，81(2)：413-419.

[20]Asamura H.Minimally invasive approach to early，peripheral adenocarcinoma with ground-glass opacity appearance[J].Ann Thorac Surg，2008，85(2)：S701-704.

[21]Ikeda N，Maeda J，Yashima K，et al.A clinicopathological study of resected adenocarcinoma 2 cm or less in diameter[J].Ann Thorac Surg，2004，78(3)：1011-1016.

[22]Asamura H，Hishida T，Suzuki K，et al.Radiographically determined noninvasive adenocarcinoma of the lung：survival outcomes of Japan Clinical Oncology Group 0201[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2013，146(1)：24-30.

[23]Yano M，Yoshida J，Koike T，et al.Survival of 1737 lobectomy-tolerable patients who underwent limited resection for cstage IA non-small-cell lung cancer[J].Eur J Cardiothorac Surg，2014，47(1)：135-142.

[24]Nomori H，Cong Y，Sugimura H.Systemic and regional pulmonary function after segmentectomy[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2016，152(3)：747-753.

[25]Yoshimoto K，Nomori H，Mori T，et al.Postoperative change in pulmonary function of the ipsilateral preserved lung after segmentectomy versus lobectomy[J].Eur J Cardiothorac Surg，2010，37(1)：36-39.

[26]Kim SJ，Ahn S，Lee YJ，et al.Factors associated with preserved pulmonary function in non-small-cell lung cancer patients after video-assisted thoracic surgery[J].Eur J Cardiothorac Surg，2016，49(4)：1084-1090.

(本文编辑：杨泽平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.07.005

200240 上海交通大学附属胸科医院

2017-06-14)