抗抑郁药对葡萄糖稳态的影响

熊筱璐,杨海龙

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抗抑郁药对葡萄糖稳态的影响

熊筱璐,杨海龙

综述抗抑郁药对葡萄糖稳态的影响。

抗抑郁药； 葡萄糖稳态； 糖代谢

抑郁症是以显著而持久的心境低落为主要临床特征的一组精神障碍，其具有高发病、高复发以及高致残的特点，为社会经济造成了沉重的负担。到2020年抑郁症将成为继冠心病之后的第二大疾病负担源。近年来的研究发现抑郁症患者存在糖代谢紊乱，而抗抑郁药对机体内葡萄糖稳态产生影响。本文就抗抑郁药对机体葡萄糖稳态的影响进行综述。

1 抗抑郁药对非糖尿病患者葡萄糖稳态的影响

目前抗抑郁药主要有单胺氧化酶抑制剂 (MAOIs)、三环类 (TCAs) 及新型抗抑郁药如选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)、选择性去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂(NRIs)、5-HT平衡抗抑郁药(SMAs)、选择性5-HT和NE再摄取抑制剂(SNRIs)、NE及特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSAs)等。不同种类的抗抑郁药药理作用机制不同，对血糖的影响不尽一致。

1.1 抗抑郁药对非糖尿病患者葡萄糖稳态的短时效应 Chen等[1]发现服用抗抑郁药4周后，非糖尿病的抑郁症患者葡萄糖耐量、胰岛素敏感性、超敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子α(TNFα)以及脂联素水平与安慰剂组无显著差异，但白介素6 (IL-6)的水平从0.77 pg/ml升高至1.30 pg/ml(P=0.001)；提示短期抗抑郁药治疗会增加炎症因子IL-6水平。Ghaeli等(2004)研究发现，将抑郁症患者分为氟西汀组(40 mg/d)和丙咪嗪组(200 mg/d)，治疗8周后空腹血糖氟西汀组由治疗前88.5 mg/dl降至79.8 mg/dl(P<0.001)，丙咪嗪组由治疗前86.96 mg/dl升至96.90 mg/dl(P<0.001)。有研究发现，短期(6周)应用米氮平治疗，患者的体质量、体脂含量以及瘦素水平显著升高，但与其他第2代抗抑郁药相比，并不影响葡萄糖稳态。短期(8周)应用SSRIs类药物(西酞普兰)对患者血液皮质醇、瘦素水平和胰岛素敏感性的影响与安慰剂组相比差异无统计学意义。Pinar等(2008)认为，短期(4周)服用麦普替林可升高脑肠肽、降低脂联素水平，进而降低机体胰岛素敏感性。McIntyre(2006)系统性分析了1966～2005年有关抗抑郁药与血糖稳态相关文献总结得出，SSRIs类如氟西汀能够起到稳定血糖、增加胰岛素敏感性的作用，TCAs类如地昔帕明升高血糖、降低胰岛素敏感性，SNRIs类如度洛西汀和文拉法辛等不干扰葡萄糖稳态，MAOIs如苯乙肼等明显增加低血糖的风险。

概言之，短期服用5-HT抗抑郁药有利于稳定血糖水平，增加胰岛素敏感性，而TCAs会破坏血糖稳态，MAOIs则与血糖降低有关。

1.2 抗抑郁药对非糖尿病患者葡萄糖稳态的长时效应 糖尿病预防计划的纵向研究表明，长期服用抗抑郁药，而非抑郁症本身，与2型糖尿病发病风险升高相关(OR：2.3～3.5)。10年的随访结果[2]显示，校正各项影响因素后，与服用安慰剂的对照组和单纯生活方式干预组相比,持续性使用抗抑郁药物会显著增加2型糖尿病的风险。与上述研究结论相一致的是一项基于151 347例社区公共卫生人群的研究[3]，其中纳入了9 167例服用抗抑郁药的患者，对其平均随访4.8年后发现，长期抗抑郁药物治疗将使患2型糖尿病的风险提升2倍。

长期服用抗抑郁药增加2型糖尿病的风险，与其增加体质量密切相关。目前的研究大多数集中于TCAs和SSRIs这两类药物的长期效应。最新的一项荟萃分析[4]表明，米氮平、帕罗西汀和阿米替林增加体质量；氟西汀和安非他酮短期应用则会降低体质量。van Reedt Dortland等[5]纳入5项随机对照的氟西汀对成人糖代谢影响的系统性评价结果表明，短期氟西汀治疗可以使糖尿病患者体质量平均减轻4.27 kg(95%CI：2.58～5.97,P<0.00001)，空腹血糖平均降低1.41 mmol/L (95%CI：0.19～2.64,P=0.02)，下调三酰甘油(TG)平均0.54 mmol/L(95%CI：0.35～0.73,P<0.00001)；此外糖化血红蛋白(HbA1c)水平平均下降0.78%，但并不具有统计学意义(95%CI：0.23～1.78，P=0.13)。Brown等2008年对加拿大地区应用TCAs及SSRIs抗抑郁治疗与糖尿病风险的临床研究结果显示，与单用TCAs相比， TCA 和SSRI联合应用的患者新发糖尿病的风险显著升高(OR：1.89，95%CI：1.35～2.65)。还有研究表明，不同种类的抗抑郁药对糖脂代谢的影响不同，如舍曲林、氟西汀或氟伏沙明可能会诱发高脂血症和腹型肥胖，西酞普兰基本上对糖脂代谢无影响。

Weber-Hamann(2005)对4 419例长期服用抗抑郁药患者的临床病历进行回顾性研究，使用空腹和餐后30 min血清胰岛素联合胰岛素抵抗指数来评估葡萄糖稳态，发现清晨血皮质醇浓度与糖耐量密切相关，而抗抑郁药治疗本身似乎并不增加胰岛素抵抗的风险。英国一项基于165 958名服用不同剂量的抗抑郁药受试者的大规模临床数据研究显示，长期(>24个月)服用中/高剂量的抗抑郁药与2型糖尿病患病风险增加显著相关(OR：1.84，95%CI:1.762～1.897)；这种相关性仅同服药时间和服用剂量相关，与服用的抗抑郁药种类无关[2]。也有部分流行病学研究认为，长期抗抑郁药治疗有可能会增加2型糖尿病的风险，但这种风险增加的意义似乎并不大。

概言之，大多数研究结论支持长期抗抑郁药治疗将增加2型糖尿病风险，但目前的研究结论尚不够充分。

2 抗抑郁药对糖尿病患者葡萄糖稳态的影响

糖尿病与抑郁症存在双向联系。Knold等在2006年进行了荟萃分析显示抑郁症患者糖尿病的发病率比安慰剂组高出37%，相对危险度(OR)为1.37。Pan等[6]对65 381例50～75岁明确诊断为抑郁症的女性患者在随访10年后发现，抑郁症患者并发糖尿病以及糖尿病患者并发抑郁症发病风险均显著提高。因此，糖尿病可继发抑郁，抑郁本身又影响着糖尿病的病情控制和生活质量，进而加速糖尿病慢性并发症的发生发展。

目前，抗抑郁药对糖尿病患者葡萄糖稳态影响的研究较少。Goodnick等抗抑郁药与糖尿病的研究结果显示，服用舍曲林10周后增加血小板5-HT含量的同时能改善非胰岛素依赖的糖尿病合并抑郁患者的饮食习惯，降低体内的HbA1c水平。Paile等(2007)研究发现，服用帕罗西汀6个月并不能影响合并2型糖尿病的轻度抑郁患者体内的葡萄糖稳态。基于5项安慰剂对照研究的荟萃分析发现，与安慰剂组相比，2型糖尿病患者在服用氟西汀后体质量下降(4.3 kg)、伴空腹血糖和TG水平的改善；氟西汀增加胰岛素敏感性的这一效应是独立于体质量降低的。一项开放的研究中,安非他酮可降低2型糖尿病患者的体质量指数和HbA1c水平。

3 抗抑郁药对糖尿病并发症的影响

抑郁症会显著增加糖尿病的患病风险和并发症。抑郁会导致糖尿病患者悲观面对预期治疗，治疗效果评价过低，使得治疗依从性差，最终影响血糖控制，进而导致心脑血管、神经性病变等一系列并发症的产生。药物流行病学研究表明，抗抑郁药对糖尿病并发症的影响较小，甚至某些SSRIs，如氟西汀还能降低糖尿病患者胰岛素的用量，但一定程度上也增加了低血糖的风险。来自荷兰的一项临床研究也得出了类似结果：多数抗抑郁药治疗虽然并不显著增加低血糖风险(OR：1.36，95%CI：0.84～2.20)，长期服用SSRIs3年以上，合并严重低血糖风险将明显升高(OR：2.75)。

研究表明，性功能障碍也是糖尿病患者常见并发症。长期血糖升高会导致周围神经、自主神经及周围动脉血管的系列病变；当影响到周围神经时，就会导致性功能障碍的产生。Sayuk等[7]发现，2型糖尿病伴抑郁症患者服用安非他酮后平均性功能指数显著提高；提示安非他酮治疗重度抑郁症无明显不良反应的基础上能显著改善性功能。度洛西汀是目前FDA惟一批准用于缓解糖尿病性周围神经痛的药物，而文拉法辛能够缓解动物疼痛模型的病理性痛觉过敏。多项临床研究和荟萃分析表明，度洛西汀和文拉法辛虽对糖尿病多发神经性病变有效，但目前对血糖的影响尚不明确。Hardy等(2007)发现长期应用度洛西汀治疗多发神经性病变同时，可能会轻度升高空腹血糖。一项随机、对照的大样本临床试验结果显示，长期或短期服用度洛西汀治疗糖尿病周围神经性疼痛会增加患者空腹血糖水平，其血脂(高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇)也有轻微升高，但这些代谢改变并不影响度洛西汀对糖尿病性神经痛患者疼痛的疗效。在3项治疗糖尿病性神经痛的临床研究[8]中，平均糖尿病持续时间为12年，平均空腹血糖基线值为176 mg/dl，在52周时，度洛西汀治疗组和安慰剂组均出现HbA1c升高，度洛西汀治疗平均增高值比安慰组高0.3%，且空腹血糖和总胆固醇轻度增高。

另外一项随机、双盲临床研究[9]表明，文法拉辛有确切的止痛作用，呈量-效关系，但由于其可能会导致心律失常，患者使用时需要心电监测。

4 总结和展望

抑郁症是一种常见的精神障碍，多表现为反复发作甚至是持续性或慢性的病程，抗抑郁药维持治疗是预防抑郁症复发的有效措施。因此，评估抗抑郁药对抑郁症患者葡萄糖稳态的影响至关重要。抗抑郁药因其药理作用机制不同，对葡萄糖稳态的影响不尽相同。某些抗抑郁药，如氟西汀可以改善体内血糖稳态平衡；而另外一些抗抑郁药如去甲替林可能会加剧血糖的恶化。对于SSRIs和一些新型抗抑郁药，目前研究证据暂时缺乏。临床研究的样本异质性、基础研究的缺乏使得抗抑郁药对葡萄糖稳态影响的结论不尽一致。但值得肯定的一点，目前多种抗抑郁药的临床使用中，医师应将其对血糖的影响考虑到治疗方案中，对治疗与血糖控制进行综合分析评估，对可能产生影响的不同因素向患者提出警示或制定相应的监测方案，以减少该影响导致的不良后果。就目前的证据而言，当首选SSRIs来规避相应的代谢风险。

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南京市卫计委医药卫生科研课题(YKK15055)

210000 南京大学医学院附属鼓楼医院

杨海龙,E-Mail：psydoctoryhl@163.com

R749.05

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1005-3220(2017)03-0213-02

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