妊娠急性脂肪肝的临床分析

孙爱华，温晓洲

（中国人民解放军四六四医院，天津 300381）

妊娠急性脂肪肝的临床分析

孙爱华，温晓洲

（中国人民解放军四六四医院，天津 300381）

目的探讨妊娠急性脂肪肝的高危因素、临床特点、早期诊断及早治疗，以降低孕产妇及围产儿死亡率。方法对我院2009年-2016年收治的13例妊娠期脂肪肝的临床资料进行回顾分析。结果妊娠期脂肪肝的临床表现（包括：恶心、呕吐、厌食、腹泻、黄疸、上腹部疼痛、喜食凉食、肝功能损伤、凝血功能障碍、低血糖、肾功能异常、脂肪代谢异常）、早期诊断及早治疗进行探讨。目前根据Swansea诊断标准结合临床表现及化验指标，有助于及时诊断妊娠急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy,AFLP）；并评估病情严重程度。结论尽早终止妊娠、积极治疗多脏器功能衰竭是改善母儿预后的关键。

妊娠急性脂肪肝；脂肪肝；HELLP综合征

妊娠期脂肪肝是妊娠晚期特有的一种疾病。起病急，发展快，病情凶险，病死率极高，预后差[1]，有文献[2]报道母婴死亡率高达85%。妊娠期脂肪肝发病率1/13,000-1/17,000[3]，在我国的发病率为3.8-6.5/100,000。

1 资料与方法

结合我院13例AFLP患者临床资料及发病时临床特点：年龄20岁-36岁，发病距生产时间约5 h-15 d。回顾性总结和分析患者的各项资料。

2 结果

13例AFLP患者中，阴道出血：1例；水痘：1例；肝病病史：2例；初产妇6例；经产妇7例；胃肠道症状7例；腹泻、恶心6例；呕吐：6例；上腹痛3例；先兆临产：1例；头痛2例；阴道流液：1例；胎动消失：1例；顺产3例；剖腹产10例、黄疸3例、烦渴1例、喜食凉食3例；其中1例为3胎妊娠（2男1女），1例为2胎妊娠（1男1女），11例患者中有9例为男胎，三胎妊娠占7.7%，双胎妊娠占7.7%，男胎占75%。其中10例行剖腹产全部存活。其余3例患者顺产，其中1例死亡。死亡病例为入院前2天出现消化道症状，1天前出现胎动减少，凌晨出现胎动消失，就诊我院，入院时检查：ALT：286.5 U/L，AST：282.3 U/L，为13例患者中数值中等。血糖：1.78 mmol/L，为13例患者中数值最低。总胆红素：212.2 μmol/L、直接胆红素：190.7 μmol/L、肌酐303、尿酸：713.2 μmol/L，为13例患者中数值最高。考虑已出现胆酶分离现象。加之顺产，最终患者抢救无效死亡。

3 讨论

3.1 高危因素 AFLP的高危因素显示：大多数研究显示AFLP多发生在孕育男胎的初产妇，68%-75%患者生育男胎，多胎妊娠可增加AFLP的患病率，17%-22%为双胎妊娠，3%-7%的三胎妊娠，被报道合并AFLP。体质量指数低也是此病高危因素。

3.2 孕期正常的肝脏生理 正常妊娠时肝脏的大小形态没有变化，随着子宫增大，肝脏略向上移，并被推向右后方，因此晚期妊娠如能触到肝脏均为病理性的。电子显微镜下可见肝细胞内内质网增生、肥大，线粒体肥大。尽管心输出量增加，肝脏血流量在本质上在怀孕期间并没有改变。妊娠晚期，全身血容量增加35%-40%，由于胎儿的分流，肝脏的血流量无明显增加，妊娠妇女基础代谢率早期稍有下降，之后即逐渐升高，至晚期可增高5%-20%，因而肝血流量相对减少，肝脏营养相对缺乏，易受各种病毒及毒素的侵害。而且在怀孕后期，孕妇越来越依赖脂肪作为主要的能量来源。整个妊娠期血脂水平均有增高，故肝脏有轻度的脂肪沉积，主要是甘油三脂和胆固醇，肝脏组织可见非特异性变化，这种改变有助于储存能量。由于妊娠期间胆囊扩张，胆汁中胆固醇水平增高，故孕妇易患胆结石疾病。妊娠期间由于胎盘生乳素以及雌、孕激素的作用，促使胰岛β细胞发生增生、肥大、过度分泌,胰岛素分泌增加，使孕妇血糖稍低于非孕妇女，进行OGTT试验时发现孕妇有高血糖，同时还有胰高血糖素受阻抑现象，导致肝细胞糖原的合成储备减少。然而，肝肿大是不正常的，应该提示立即评估潜在的肝脏疾病。肝酶包括丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、g-glutamyl转移酶（GGT）和胆红素保持正常或怀孕可能会降低约20%。

3.3 发病机制 ALFP其发病机制未明，在大鼠模型valproate induced micro-vesicular肝脂肪变性，证明了coexistent氧化肝亚细胞细胞器的主要线粒体功能障碍。有文献报道，与线粒体内脂肪酸氧化酶缺陷有关，属人常染色体阴性遗传性疾病[4,5]。母婴存在长链3-羟酯酰辅酶A脱氢酶（LCHAD）缺陷[6-9]，造成线粒体脂肪酸氧化障碍，其毒性代谢产物在胎盘蓄积并引起母亲脂肪肝的损害[4]。谢滟等[10]将苯甲酸雌二醇腹腔注射孕鼠体内，发现孕鼠肝细胞脂肪变性。有文献报道可能与妊娠后体内性激素水平的变化与本病有直接关系[3,11,12]，孕妇体内雌激素、生长激素、儿茶酚胺等水平升高，加之妊娠末期孕妇处于应激状态，使脂肪动员增加，脂肪酸进入肝脏增加，肝内三酰甘油合成增多，糖原储备减少，均有利于脂肪在肝细胞内沉积。而且妊娠晚期存在不同程度的蛋白质代谢紊乱，某些氨基酸缺乏，脂蛋白缺乏，这些均可促进肝细胞脂肪变性和脂肪沉积，使肝脏脂肪代谢障碍引起[2,13]。也有文献报道MFAOD是一种新生儿代谢疾病，目前考虑AFLP胎儿可能存在MFAOD。LCHAD缺陷患儿脂肪酸代谢异常所致，其儿童死亡率为75%-90%[14]，故新生儿筛查胎儿应做LCHAD缺乏筛查实验[4,15]。

3.4 临床表现 患者常有胃肠道症状：腹泻、恶心、呕吐、上腹痛；先兆临产、头痛、阴道流液、胎动消失、黄疸、烦渴、喜食凉食、肝酶升高、凝血功能异常、肾功能异常、脂肪代谢异常临床表现。

3.5 实验室检查 尿酸水平在AFLP患者中明显升高，可见临床发作前出现[9]。其升高与肾功能不成比例，肌酐、尿素氮升高。谷丙、谷草转氨酶轻至中度升高，谷丙转氨酶存在于肝细胞内浆内质网中，谷草转氨酶存在肝细胞线粒体中，故肝细胞坏死转氨酶入血造成血液中二者升高。GGT主要存在于肝细胞浆线粒体和毛细胆管内皮中，妊娠中期和晚期GGT较非孕妇女显著降低。血清胆红素升高，以结合胆红素升高为主，尿胆红素阴性（尿胆红素升高不能排除AFLP）。白蛋白减低时，可较早发生肝、肾功能的衰竭；纤维蛋白原降低、因肝脏是凝血因子合成场所，故会出现凝血功能指标异常，凝血酶原时间是评估肝功能的主要参考指标。白细胞升高，血小板下降；血氨升高，血糖降低，低血糖可提示肝衰和病情险恶，同时也是与妊娠高血压疾病鉴别要点之一。病情可迅速发展出现多脏器功能衰竭，肝衰竭后常继发上消化道出血、肝肾综合征、凝血障碍、DIC、肝性脑病、胰腺炎等[12]。

3.6 诊断 肝活检显示弥漫性脂肪变性仍是诊断黄金指标。光镜下肝小叶结构无破坏，无或较少的肝细胞破坏。脂肪呈囊状泡存在于肝细胞内。油红O染色呈阳性。胆小管胆栓和肝内胆汁淤积等组织学改变也较常见。风险是重症患者凝血障碍。实际工作中，多数情况根据患者的临床表现及化验指标即可尽早做出诊断。也可以根据目前国外常用诊断标准为Swansea诊断标准[15-17]。即符合以下6项或以上，并排除其他疾病即可诊断AFLP：（1）呕吐；（2）烦渴和多尿症；（3）腹痛；（4）肝性脑病；（5）尿酸升高（＞42 U/L）；（6）低血糖（＜4 mmol/L）；（7）胆红素升高（＞14 μmol/L）；（8）白细胞升高（＞11×109/L）；（9）腹水或超声检查示：明亮肝；（10）转氨酶升高（＞42 U/L）；（11）血氨升高（＞47 μmol/L）；（12）凝血功能障碍：（凝血酶原时间＞14 s，或部分凝血活酶时间＞34 s）；（13）肾功能损害（尿肌酐＞150 μmol/L）；（14）肝脏活检显示微泡状脂肪变性。Swansea诊断标准敏感度达100%，特异度达57%，阳性、阴性预测值分别为86%和100%。文献报道，Swansea诊断标准有助于及时诊断AFLP，并评估病情严重程度[16]。

3.7 鉴别诊断 AFLP主要应与HELLP综合征、肝内胆汁淤积、急性病毒性肝炎、药物性肝病、先兆子痫等疾病相鉴别。

3.7.1 HELLP综合征是妊娠期高血压 疾病发展到严重阶段的表现，主要表现，溶血，血小板减少，及肝酶升高，绝大多数有高血压及蛋白尿，出现恶心、呕吐及上腹不适等症状，并合并黄疸及DIC者少见。目前美国TENNESSEE大学实验室诊断标准：（1）溶血：①外周血涂片异常（变形RBC，网织红细胞）；②总胆红素升高（＞20.5 μmol/L）；③LDH升高（＞600 U）。（2）肝酶升高：ALT＞70 U/L，或AST异常。（3）血小板减少（＜100×109/L）。HELLP综合征分型：（1）完全型：ALT＞70 U/L，血小板减少（＜100×109/L），LDH＞600 U；（2）不完全性（部分性）：上述1项或2项异常。分级：（严重程度）根据血小板数目分级：1级：PLT＜50×109/L；2级：PLT＜100×109/L；3级：PLT＜150×109/L。

3.7.2 妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP） 血清胆酸升高是其最主要的特异性实验室证据,临床表现为皮肤瘙痒和黄疸,无恶心、呕吐,症状在分娩后很快消失。一般无脂肪肝表现。

3.7.3 妊娠期暴发性肝炎 肝炎病毒阳性、肝昏迷明显、肝脏缩小明显、血清胆红素明显升高、尿胆红素阳性。

3.8 及时治疗 目前AFLP无产前康复病例，患者尽快终止妊娠才能阻止病情发展[17]。大量研究认为早期终止妊娠可提高母婴生存率。有文献报道，妊娠患者的急性肝衰竭和急性肾功能衰竭是可逆的[18]。通过终止妊娠和积极支持治疗后，肝脏组织病变是可逆的，肝脏组织学状态可迅速恢复。在分娩后肝功能的恢复时间，依赖于整体疾病严重程度[7]。国外报道，AFLP发病至分娩在1周内患者100%存活，2周以上者30%在分娩当天或次日死亡。分娩方式一般以剖宫产终止妊娠为宜[13,19]。经阴道分娩有可能加重肝、肾功能损害，因增加产妇机体耗能，导致产后宫缩乏力；且因凝血功能障碍可致难以控制的阴道大出血。此外，经阴道分娩可增加软产道损伤几率，加大产后出血诊治难度。剖宫产手术时间短，可减少待产过程中的体力消耗，减轻肝、肾负担[19,20]。为防止硬膜外出血，麻醉方式不宜选择硬膜外麻醉；全麻可增加肝脏负担也不宜选择；局麻为手术首选[19]。

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