Takotsubo心肌病发病机制研究进展

冯炎青++申宇娟++边云飞

【摘要】Takotsubo心肌病（Takotsubo cardiomyopathy，TTC）也称为心碎综合征、急性应激性心肌病等，常由突然的精神刺激或身体应激诱发，主要特征为可逆性左心室室壁运动异常。近年发现，其实TTC的发生并不罕见，而且其危害不容小视。自TTC发现以来，研究者们对其发病机制进行了多年的深入研究，提出了多种理论及证据。这些研究成果及进展对揭示TTC的发病原因有重要意义，并对TTC的诊断及治療有指导意义。

【关键词】Takotsubo心肌病；心碎综合征；发病机制

【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.24.0.02

1990年Sato等人在日本首次报告了TTC。Takotsubo是日本一种用来捕捉章鱼的壶，因其与TTC患者的心脏外形相似，故以此命名。此后，TTC受到越来越多的关注与研究。TTC也称为心碎综合征、急性应激性心肌病等，好发于有情绪压力或身体应激的绝经后中老年妇女。TTC的临床表现与急性冠脉综合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）相似，主要表现为胸骨后疼痛，但是二者有很多不同之处。TTC有典型的发病特点，即区域性室壁运动异常，其中以左室壁常见，在心室收缩期可见左心室明显的向外膨胀突出，就像充气的气球一样。目前对于TTC的发病机制有多种争议，本文综述了目前的主流研究成果及最新想法，具体如下。

1 儿茶酚胺的直接心脏毒性

多个研究表明TTC的发生可能与儿茶酚胺的直接心脏毒性有关。Wittstein等人研究发现，TTC患者血浆中的儿茶酚胺（包括肾上腺素，去甲肾上腺素和多巴胺）浓度是急性心肌梗死患者的2～3倍[1]。此后很多研究者对上述现象做了进一步的研究与解释。机体在面对突然的、严重的情绪压力或身体应激时，表达雌激素受体的自主神经网被激活，引起交感神经兴奋，肾上腺髓质激素水平明显升高。之后，由肾上腺髓质释放的肾上腺素和由分布在心脏及心脏以外的交感神经释放的去甲肾上腺素与血管壁上的肾上腺素能受体结合，引起血管快速收缩，进而导致体循环血压明显升高，心脏后负荷增大。与此同时，由于交感神经释放儿茶酚胺增多及再摄取减少，血液循环中儿茶酚胺浓度进一步升高，与分布于心肌细胞的肾上腺素能受体结合，进而导致心脏毒性。而且，还有研究发现，TTC患者的心肌组织学改变与遭儿茶酚胺毒性的动物或人（如嗜铬细胞瘤患者）心肌组织学改变十分相似。

另外，高浓度的儿茶酚胺可以通过AMPK介导引起心肌细胞钙超载，进而导致心肌细胞功能障碍[2]。进一步的研究发现，儿茶酚胺也会导致氧自由基增多，而过多的氧自由基会干扰心肌细胞的钠钙交换，引起钙内流增多，导致心肌细胞钙超载。总之，心肌细胞钙超载是儿茶酚胺对心脏产生毒性的一个重要机制。

2 肾上腺素介导的β2肾上腺素能受体（β2 adrenergic

receptor，β2AR）信号通路转变

最近多项研究证据表明，TTC的发生可能与肾上腺素介导的β2AR信号通路转变有关[3]。体循环内高浓度的肾上腺素通过与β2AR结合，触发细胞内信号转导开关，使Gs蛋白转变为Gi蛋白，继而发生另外一系列不同的信号转导，而最后所产生的效应是负性肌力作用。这种效应在心尖部最为明显，因为β2AR在心尖部分布最为密集，这也就解释了TTC好发于心尖部的原因。从心尖到心脏基底部，β2AR的分布是有浓度梯度的，从这个角度或许可以解释TTC发病特点是区域性室壁运动异常的原因。在TTC患者中研究发现，低浓度的肾上腺素是通过β2AR-Gs通路发挥正常作用的，而高浓度的肾上腺素则是通过β2AR-Gi通路发挥负性肌力的作用。因此，这种特异性的肾上腺素介导的β2AR-Gi通路很可能参与了肾上腺素对心肌的毒性作用，进而导致TTC的

发生。

另外还有不少研究证明，有颅脑疾病或损伤的患者，使用β受体阻滞剂后可以对心脏起到保护作用。如研究者发现，β受体阻滞剂可以减少因蛛网膜下腔出血导致的神经源性心肌顿抑（TTC的一种类型）[4]。这也从另一方面证明了肾上腺素介导的β2AR信号通路转变在TTC发病中的重要作用。

3 心肌组织糖及脂肪酸代谢紊乱

Di Carli等人以狗为实验对象，利用同位素氟18标记的脱氧葡萄糖（F-18 FDG）研究发现，采取相应措施使狗产生反复的心肌顿抑（类似于TTC患者发病时），在较长时间内，心肌细胞对F-18 FDG的吸收减少[5]。其他研究者通过对因慢性冠脉疾病导致反复心肌顿抑的患者注射同位素标记的F-18 FDG，也观察到心肌组织对F-18 FDG的吸收减少。至于TTC患者心肌细胞对葡萄糖吸收减少的具体机制，目前还不清楚。在一项对心肌再灌注导致左室功能障碍（与TTC左室功能障碍类似）的患者的研究中发现，脂肪酸代谢紊乱引起的心肌损伤比心肌再灌注更为严重。以上研究证据表明，心肌组织糖及脂肪酸代谢紊乱参与了TTC的发生发展，至于代谢紊乱发生的具体机制，还需进一步研究。

4 冠脉微血管功能障碍

在实验室环境中给予TTC患者急性精神刺激后，通过检测发现TTC患者有异常的血管反应性，存在内皮依赖性舒张功能障碍及血管过度收缩现象。人在遭遇突然的刺激后，可随即出现左室功能障碍，观察发现几乎所有的冠状动脉血流量均有不同程度下降，而且与TTC类似的左室功能障碍消除后，即使冠脉血流恢复正常，心肌损害也会持续存在，而这可能与冠脉微血管功能障碍有关。Yoshida等人使用铊-201心肌单光子计算机断层扫描和心肌正电子发射断层扫描F-18 FDG等技术手段发现，TTC患者的冠脉血流量确实下降，而且还存在严重的心肌代谢异常[6]。此后，其他研究者也证明，有很大比例的TTC患者存在冠脉微血管功能障碍，而且，经分析，这种冠脉微血管功能障碍与临床上心肌坏死的严重性和心电图异常相关。

5 冠脉痉挛

冠脉痉挛会导致可逆的心室功能障碍，从而发生与TTC类似的区域性心肌顿抑。越来越多的研究者发现，没有冠脉疾病的人受到突然的应激刺激后，冠脉血管会痉挛收缩。在一项研究中，对TTC患者进行冠脉造影后发现，当有突然的应激刺激时，70%TTC患者会出现冠脉痉挛现象，同时心电图也记录到ST段抬高[7]，这种直观的证据证明，冠脉痉挛确实存在于TTC患者中。但是，冠脉痉挛与TTC发病二者之间还有许多矛盾没有解释，比如TTC患者有严重的心室功能障碍，但血清心肌酶却只有轻微的升高，这些都有待进一步深入研究。可能冠脉痉挛只是参与了TTC的发生，但并未起到主要作用。

6 心脏交感神经过度激活与去甲肾上腺素溢出

因颅脑疾病导致的心肌损害早有报道。由急性颅脑疾病如颅内出血、蛛网膜下腔出血、休克、癫痫等导致的TTC病例也被越来越多的发现。以蛛网膜下腔出血为例，被认为是TTC发病的重要诱因，在其急性发病过程中，全身主要的交感神经系统被激活，进而引起体循环中去甲肾上腺素水平整体升高。通过对TTC的患者研究发现，仅在冠状窦口测到去甲肾上腺素浓度升高，而这很可能是由局部的心脏交感神经末梢释放。还有研究发现，因蛛网膜下腔出血导致的类似于TTC患者心肌细胞损伤的范围很靠近心脏交感神经的分布区域，分析原因可能是应激时心脏交感神经释放大量去甲肾上腺素，即去甲肾上腺素溢出，进而对心肌产生损害。近年还发现一个有意思的现象，调查发现糖尿病患者TTC的患病率要明显低于正常人[8]，而原因可能就是糖尿病导致的自主神经病变切断了大脑与心脏交感神经之间的联系，在人体面对紧张情绪或身体应激时反而对心脏起到了保护作用。这也从另一个角度印证了心脏交感神经在TTC发病中的重要作用。

7 小 结

近年来，随着对TTC的不断深入研究，TTC变得不再神秘而陌生，越来越多的人认识并了解TTC。在临床上，TTC其实并不罕见，也被越来越多的诊断和发现。很多学者及临床医生也逐渐开始关注并研究TTC，而其中对于TTC发病机制的研究至关重要。目前对于TTC发病机制的解释还存在诸多争议，需要进一步深入研究。相信随着对TTC发病机制的不断研究，会逐渐更深刻地揭示TTC的本质，并给TTC的诊断及治疗提供重要的研究基础。

参考文献

[1] I.S.Wittstein，D.R.Thiemann，J.A.C.Lima，K.L.Baumghman，S.P.Schulman，G.Gerestenblith，et al.Neurohormonal features of myocardial stunning due to sudden emotional stress，N.Engl.J.Med，2005，539-548.

[2] Alexander R.Lyon，Paul S.C.Rees，Sanjay Prasad，Philip A.Poole-Wilson，Sian E.Harding，Stress（Takotsubo）cardiomyopathy-a novel pathophysiological hypothesis to explain catecholamine-induced acute myocardial stunning，Nat.Clin.Pract.Cardiovasc.Med，2008，22-29.

[3] D.C.Scantlebury，A.Prasad，Diagnosis of Takotsubo cardiomyopathy，Circ.J，2014，2129-2139.

[4] S. Pinnamaneni，T. Dutta，J.Melcer，W.S.Aronow，Neurogenic stress cardiomyopathy associated with subarachnoid hemorrhage，Futur.Cardiol，2015，77-87.

[5] M.F.Di Carli，P.Prcevski，T.P.Singh，et al.Myocardial blood flow，function，and metabolism in repetitive stunning，J.Nucl.Med，2000，1227-1234.

[6] T.Yoshida，T. Hibino，N.Kako，S.Murai，M.Oguri，K.Kato，et al.A pathophysiologic study of Tako-tsubo cardiomyopathy with F-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography，Eur. Heart J，2007，2598-2604.

[7] M.Inoue，M.Shimizu，H.Ino，M.Yamaguchi，H.Terai，N.Fujino，et al.Differentiation between patients with Takotsubo cardiomyopathy and those with anterior acute myocardial infarction，Circ.J，2005，89-94.

[8] J.E.Madias，Low prevalence of diabetes mellitus in patients with takotsubo syndrome：a plausible‘protectiveeffect with pathophysiologic connotations，European Heart Journal Acute Cardiovascular Care，2015.

本文編辑：孙春宇