miRNAs在NSCLC中的调控机制及在诊断与治疗中的作用

李瑞华，刘 波，吴英杰

(1.大连医科大学附属第二医院 检验科，辽宁 大连 116027；2 大连医科大学 重大疾病基因工程模式动物研究所，辽宁 大连 116044)

综 述

miRNAs在NSCLC中的调控机制及在诊断与治疗中的作用

李瑞华1，刘 波2，吴英杰2

(1.大连医科大学附属第二医院 检验科，辽宁 大连 116027；2 大连医科大学 重大疾病基因工程模式动物研究所，辽宁 大连 116044)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌发病率的80%～85%。由于缺乏早期诊断的特异性生物标志物及方法，多数患者确诊时已为晚期。目前手术、放化疗和靶向治疗等是治疗NSCLC的主要手段。近年来，对miRNA的深入研究表明，miRNAs的异常表达与NSCLC发生、发展密切相关。循环miRNA的发现，为NSCLC的早期诊断和个体化治疗提供了一种潜在的生物学标志物和治疗手段。本文主要就近年来miRNAs在NSCLC中的调控机制及在诊断和治疗中的研究进展进行综述。

非小细胞肺癌；miRNAs；生物学标志物；早期诊断

肺癌是癌症致死率最高的恶性肿瘤[1]，患者在就诊时多已处于晚期，且超过一半的患者已经发生了远处转移。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)几乎占肺癌的80%～85%，主要包括鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)和腺癌(adenocarcinoma, AD)[2]。尽管目前NSCLC的诊断和治疗方法已有很大改进，但肺癌患者的5年生存率仍低于18%，主要原因是缺乏能够辅助医生做出早期诊断的特异性生物标志物。目前临床上急需寻找到能够提高诊断率，改善预后并能够作为个体化治疗手段的新的生物学标志物。 miRNAs是一类长度约19～22 nt的小单链非编码RNAs，被认为是表观遗传基因调控系统中的新成份，主要通过降解靶mRNA或抑制靶基因的翻译，在转录后水平调控基因表达。miRNAs广泛参与各种细胞生命进程，如细胞的分化、增殖、生长、运动、凋亡以及细胞癌变等。

1 miRNAs在NSCLC中异常调控的机制

1.1 基因组的异常

人类超过一半编码miRNA的基因位于染色体的断裂点、脆性位置以及杂合性丢失区域(loss of heterozygosity, LOH)。因此miRNA对于染色体组的变化高度敏感。慢性B淋巴细胞白血病患者miR-15和miR-16表达缺失或降低，其原因是染色体13q14的经常性缺失，而miR-15和miR-16基因位于该区域。在肺癌和胰腺癌中，has-miR-29a集群位于染色体19p13的LOH。此外，在肺癌中，has-miR-22与染色体17p13上LOH非常接近，而has-let-7c与染色体21q11纯合子缺失区域十分接近[3]。

1.2 表观遗传学的改变

表观遗传学变化例如DNA甲基化，组蛋白的修改可以导致抑癌基因的沉默，进而导致肿瘤的发生发展。Lujambio等[4]证实，miR-9, miR-34b/c和miR-148a的甲基化与肿瘤转移有关，包括肺癌。其他学者研究发现，miR-9/3, miR-193a 和miR-34b/c受DNA甲基化调控而在肺癌中发挥作用[5]。关于组蛋白修饰对miRNAs的调控，Incoronato等[6]证实在肺癌中miR-212的沉默是由于组蛋白H3Lys27(H3K27me3)的三甲基化及位于Lys9 (H3K9me2)上的二甲基化造成的，并非DNA甲基化引起。此外，发生耐药的肺腺癌细胞中，去乙酰化酶1/4能够通过上调miR-200b的两个启动子的H3组蛋白乙酰化水平而增加其表达，该过程部分依赖于Sp-1[7]。

1.3 miRNAs的多态性

miRNA序列单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)能够影响其转录、成熟以及对靶序列的识别过程，进而导致miRNAs异常。miRNA只有其“种子序列”能够与靶基因结合，因此一个核苷酸的改变也会导致被调控基因的改变。研究证实，miR-499和miR-196a-2的SNP与肿瘤易感性相关，包括肺癌[8]。

1.4 转录调控

miRNAs的成熟始于pri-miRNA的转录，该过程受到转录因子(transcription factors, TFs)和其它基因的调节，但在肿瘤发生时这些TFs或基因会发生异常。例如，一些miRNAs在转录水平受到抑癌基因p53调节，而这些miRNAs在p53介导的细胞周期阻滞和凋亡过程中发挥重要作用。在TGF-β信号通路中，SMAD蛋白能够与其他蛋白如p68结合后，通过与miRNAs的启动子结合而调控其转录，这种调控具有组织特异性[9]。TGF-β能够直接诱导HEK-293细胞、HepG2细胞和乳腺癌细胞MCF中miR-17-92簇的表达，但却能够分别抑制胃癌细胞中miR-200a/b的表达[10]。

1.5 miRNA与ceRNA和蛋白的相互作用

内源性竞争mRNA (competing endogenous RNAs, ceRNAs)包含多个miRNA结合位点，通过与miRNA竞争性结合靶mRNA来发挥作用。已证实的在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)中表达显著上调的长链非编码RNA(long non-coding RNAs, lncRNAs) HULC (highly up-regulated in liver cancer, HULC) 的转录本中包含有miR-372的结合位点，因此能够降低HCC细胞系Hep3B中miR-372的表达。此外，这一现象也发生在HCC组织中[11]。近期的研究也表明，在乳腺癌细胞中，叉头框蛋白(forkhead box protein O1, FOXO1)的3’UTR能够与miR-9结合进而发挥ceRNA的功能，起到miRNA抑制剂的作用[12]。

综上，肿瘤中由于miRNAs基因组的位置、表观遗传的改变，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA的单核苷酸多态性、miRNAs生成及成熟过程的异常、与ceRNA和蛋白的相互作用等，都会导致miRNA在遗传和表观遗传调控、转录及转录后水平的调控发生异常。

2 miRNAs作为抑癌基因和癌基因在NSCLC中的作用

2.1 miRNAs作为抑癌基因在NSCLC中的作用

研究证实，人类中第一个被发现的miRNA-let-7，能够通过抑制RAS、Myc和CDK6等癌基因的表达而调控肿瘤细胞的生长和增殖[13]。在NSCLC细胞实验和动物实验中，let-7也被证实是典型的肿瘤抑制因子[13]。此外，miR-338-3p被证实在高转移性NSCLC细胞中表达下调，它能够靶向调控Sox4的表达而抑制NSCLC细胞的迁移和侵袭[14]。MiR-34家族成员miR-34a和miR-34b/c在DNA损伤时由p53诱导转录，进而调控肿瘤细胞的细胞周期阻滞和凋亡。miR-34a在肺癌中表达下调，作为抑癌基因以p53非依赖方式抑制细胞增殖。Shi等[15]的研究证实，miR-34a能够抑制NSCLC细胞的克隆形成能力，暗示了其具有抗肿瘤干细胞的功能。

miR-200家族和miR-205被证实能够通过靶向调控ZEB转录因子，进而影响E-cadherin和vimentin的表达而在上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)中发挥决定性作用。在肺癌细胞系中过表达miR-200c能够使ZEB1的表达下调而E-cadherin的表达上调。也有研究证实，miR-200c能够通过调控致癌相关的信号通路，如RAS通路等来发挥抑制肿瘤生长的作用[16]。Zhang等[17]的研究发现，miR-145在体外能够调控A549和SPC-A1细胞的增殖能力，且与淋巴结转移、迁移和侵袭相关。miR-145已被证实在NSCLC细胞中表达下调，有抑癌作用，能够靶向抑制fascin蛋白的表达而抑制NSCLC细胞的迁移和侵袭。

越来越多的miRNA被报道和证实通过直接或间接调控在细胞增殖、凋亡、血管生成、EMT以及肿瘤干细胞的维持中关键的基因或蛋白而在NSCLC中发挥抑癌作用。

2.2 miRNAs作为致癌基因在NSCLC中的作用

除了有抑癌作用，一些miRNAs也通过靶向调控肿瘤抑制因子而发挥致癌作用，如miR-17-92基因簇(miR-17, miR-18a, miR-19a, miR-19b-1, miR-20a, 和miR-92a-1)已经被证实在包括肺癌的多种肿瘤中对细胞增殖有重要调控作用[18]。miR-221和miR-222因有共同的种子序列而有相同的预测靶基因。Garofalo等[19]研究表明，miR-221/222过表达能够靶向抑制PTEN和金属蛋白酶3组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloprotease-3, TIMP-3)，而诱导肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TNF-α-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)的抗性，还能够通过激活Akt信号通路和金属肽酶，进而促进NSCLC细胞的迁移。Zhang等[20]研究发现，PUMA(p53-up-related modulator of apoptosis)是miR-221/222的另外一个靶基因。在NSCLC和乳腺癌中，miR-221/222的下调抑制了细胞的增殖并诱导线粒体途径的细胞凋亡。

miR-31也被证实能够通过抑制LATS2(large tumor suppressor 2)和PP2A (protein phosphatase 2A) 调节亚基Ba亚型(PPP2R2A)而促进肺癌细胞的生长，并抑制其凋亡[21]。

2.3 在NSCLC中同时发挥抑癌和致癌双重作用的miRNAs

与编码蛋白质的基因一样，一些miRNAs因所处环境不同而具有抑癌和致癌双向调控作用。如miR-7已被证实在多种实体肿瘤中发挥抑癌基因的作用，在NSCLC中也呈低表达，通过抑制EGFR，IRS1(insulin receptor substrate 1)，IRS2和BCL-2等致癌基因而抑制肿瘤的发生。而Chou等[22]报道，miR-7是EGFR介导的肺癌发生的重要调节因子。EGFR激活在肺癌中很常见，而且预后差，EGFR的激活能够通过RAS/ERK/Myc通路诱导miR-7的表达，进而靶向调控Ets2转录抑制因子(ERF)促进肺癌细胞的增殖和肿瘤的发生。MiR-183家族包括miR-182，miR-183和miR-96，研究显示，肺癌患者肿瘤组织和血清中miR-183家族成员的表达均高于癌旁组织或者正常受试者血清中的表达，且血清中miR-183家族成员与肺癌患者的生存时间相关[23]。但也有研究显示，miR-182能够通过下调CCTN抑制肺腺癌细胞的增殖和侵袭[24]；而miR-183可以下调EZRIN的表达而抑制肺癌细胞的侵袭和转移[25]。

综上，miRNAs表达具有时间和空间特异性，在肿瘤组织中也是，与肿瘤的异质性及发展进程密切相关。miRNAs在NSCLC中的作用及相关调控基因见表1。

表1 NSCLC相关miRNAs

3 miRNAs在NSCLC的诊断、治疗及预后中的临床应用

miRNAs在组织和血液中稳定存在，肿瘤的发生，不同的组织学类型以及发展进程都有miRNAs稳定的表达模式。因此，miRNAs在NSCLC的诊断和预后中都有重要作用，可能成为肺癌检测的候选生物标志物。

3.1 miRNAs作为NSCLC诊断的生物标志物

如上所述，miRNAs的表达具有时间和空间特异性。报道显示，miRNAs表达谱的差异能够区别肺癌与正常组织、SCLC和NSCLC、以及肺鳞癌和肺腺癌。这说明miRNAs具有成为诊断、筛查肿瘤的潜在价值。Shen等[26]的报道显示，miR-21, -126，-210和486-5p在NSCLC患者的敏感性和特异性分别为86%和96%。

循环miRNAs通常包裹在外泌体与微泡中，或者通过与特定蛋白结合来避免被RNA酶降解。所以在诸如血浆、血清、痰、唾液、尿、乳汁中可以稳定存在。循环miRNAs的发现为诊断NSCLC找到了新的途径，测试时受创更小、花费更少并可重复测试。Heegaard等[27]研究发现，在NSCLC患者的血浆中miR-146b, miR-221, let-7a, miR-155, miR-17/5p, miR-27a和miR-106a表达显著减少，而miR-29c表达增高，证明了miRNAs作为肺癌血液检测生物标志物的潜力。

研究表明6个miRNA(miR-205, miR-99b, miR-203, miR-202, miR-102 和pre-miR-204) 在肺腺癌和鳞癌中的表达情况不同。Xie等[28]研究发现，miR-21, miR-200b 和 miR-375的高表达可用来辅助鉴别肺腺癌，而miR-205, miR-210 和 miR-708可用来鉴别肺鳞癌。

miRNAs也可以作为区别NSCLC与其他肺癌分型的生物学标志物。Du等[29]通过微阵列技术对6种NSCLC细胞和9种SCLC细胞系检测，发现136个miRNAs中有19个在SCLC中呈高表达，10个呈低表达。说明miRNAs可以作为区分NSCLC与SCLC的依据。

综上，对于miRNAs表达谱的研究能够通过无创的方法，提高肺癌筛选和分型区分的准确性。然而由于实验方法和试剂不同，miRNAs数量的不足及样本选择不同，检测结果的重复程度较低，未来还需要更好的研究策略和进行更细致的研究工作。

3.2 miRNAs作为预后判断的生物标志物

let-7是最先被发现与NSCLC术后预后不良相关的miRNA，表明miRNAs具有成为观察预后的生物学标志物的潜质。之后的研究发现，miRNA-155的高表达和let-7a-2的低表达均与肺腺癌患者的预后不良相关。NSCLC肿瘤组织中miR-451的低表达与病人生存时间减少有关。miR-218[30]和miR-221[31]的低表达证明了miRNA与NSCLC的预后不良或复发有关。研究发现，晚期NSCLC患者的miR-146a的表达降低，因此miR-146a可以作为NSCLC的预后指标以及治疗的靶标之一，因为miR-146a上调的患者生存时间延长[32]。肿瘤转移是NSCLC转为晚期最重要的原因之一，并经常导致治疗失败。研究表明，miRNAs可以成为新的生物学标志物来预测NSCLC的发生和发展，辅助区分肿瘤的恶性程度，并能辅助医生选择最佳的治疗方案。Wang等[33]研究发现，miR-125a-5p通过对EGFR通路下游基因的调控，与肺癌的转移和侵袭呈负相关。Zheng等[34]发现相较于未发生转移肺癌患者，发生转移的肺癌患者血浆中miR-155，miR-197呈高表达，并且在化疗后显著下降。在研究NSCLC不同时期病人的血液样品后，Lin等[35]证明miR-126和miR-183在I、II和IV期病人的血清中表达有统计学差异，并且可以用来作为标志物识别NSCLC的转移。

3.3 miRNAs作为新治疗靶点在NSCLC中的作用

miRNAs在肿瘤治疗中的应用主要有两个策略。一种是激活抑癌miRNAs来修复损伤的机体。另一种是直接或间接抑制致癌miRNAs。策略虽然只有两个，但可以通过不同的方法实现。例如，miRNAs模拟物，编码特殊miRNAs的DNA的构建，miRNA病毒载体，纳米靶向运输，miRNA拮抗剂，锁核酸(locked nuclear acids, LNA)，miRNA海绵和通过小分子减少miRNAs的表达等都可达到改变miRNAs的表达。

合成miRNA模拟物和miRNA表达质粒，模仿内源性肿瘤抑制miRNA。通过影响细胞信号通路起治疗作用，并且有机会开发一种治疗NSCLC的疗法。Wiggins等[36]报道了在大鼠模型中基于脂粒转染化学合成的miR-34a阻断NSCLC的生长，并下调抗凋亡蛋白survivn的表达，且没有诱发免疫排斥反应。

3.4 miRNAs在NSCLC治疗中的抗耐药作用

miRNAs除了直接抑制癌症，还可以通过负调节参与药物转运、新陈代谢、DNA损伤修复、细胞调亡、细胞进程相关的靶基因打破耐药机制，使现有治疗方法更有效。

顺铂是一种经典的NSCLC化疗药。Wang等[37]研究发现，上调miR-138能够通过下调切除修复交叉互补基因1(excision repair cross-complentation group 1, ERCC1)提高顺铂耐药细胞A549的化学敏感性，并促进细胞凋亡。而miR-630促进细胞周期抑制剂P27(kip1)的表达，降低A549细胞对顺铂的敏感性，诱导细胞阻滞在G0/G1期。半合成紫杉醇及其类似物，多西紫杉醇，是侵袭性NSCLC的一线化疗药。一组miRNAs已被证明在多西紫杉醇耐药NSCLC中差异表达，其中miR-98、miR-192和miR-424表达上调，miR-194，miR-200b和miR-212表达下调[38]。Chatterjee等[39]研究表明，miR-17-5p表达上调能够通过下调自噬调控基因BECN1(beclin 1)的表达，增加耐紫杉醇肺癌细胞对紫杉醇诱导的细胞凋亡的敏感性。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR TKIs)厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)是NSCLC的标准治疗药物，对于EGFR突变患者疗效显著。然而，由于原癌基因Met的扩增，引起依赖ERBB3 (HER3)的PI3K通路的激活，导致EGFR继发突变，最终使NSCLC患者对EGFR-TKI产生耐药[40-41]。Weiss等[42]报道称，miR-128b可以直接调控EGFR。NSCLC病人miR-128b的杂合性丢失和吉非替尼用药后临床疗效和预后明显相关。

4 结论和展望

过去的研究表明miRNAs有致癌基因和抑癌基因的双重作用。miRNAs可以调节包括NSCLC在内的癌细胞的增殖、生长、生存和信号转导过程中的重要调节因子的表达。随着对miRNAs在肿瘤发生发展过程中的研究，或许可以帮助临床更精确运用特异miRNAs来诊断和治疗NSCLC。

总之，对于miRNAs的深入研究已经拓展了我们对于癌症发生发展的认识，并且开展出通过生物标志物的靶向治疗。未来发展中，有望实现基于miRNAs完成NSCLC的个体化治疗并提高预后效果。

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Dysregulation of miRNAs in NSCLC and their application in diagnosis and treatment

LI Ruihua1, LIU Bo2, WU Yingjie2

(1.DepartmentofClinicalLaboratory,theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116027,China; 2.InstituteofGenomeEngineeredAnimalModelsforHumanDisease,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China)

Lung cancer is the most common malignance and the leading cause of cancer mortality worldwide. Non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts nearly 80%-85% of the lung cancer. Due to the lack of specific biomarkers and tools for early diagnosis, most of the NSCLC patients are diagnosed at advanced stage. Surgical resection, radio- and chemo-therapies，and targeted therapy are the main treatments for NSCLC. In recent years, studies of microRNAs (miRNAs) have indicated that the aberrant expression of miRNAs is closely related to the development and progression of NSCLC. The detection of circulating miRNA provides potential biomarkers and tools for early diagnosis and individualized treatment. In this paper, the research of miRNAs in diagnosis and therapies of NSCLC are reviewed.

NSCLC; miRNAs; biomarkers; early diagnosis

辽宁省自然科学基金项目(2013023003)

李瑞华(1972-)，女，主任技师。E-mail：lrhzyp2006@163.com

吴英杰，教授。E-mail：yingjiewu@dmu.edu.cn

10.11724/jdmu.2017.01.19

R734.2

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