纳米递药系统载体的研究进展

李炜烨 杜紫薇 王慧敏 鲜佳芸 王佳丽 蔡 政

(南京医科大学药学院，江苏 南京 211166)

癌症作为影响全球人类生命健康的疾病，其关注度一直居高不下[1]。国际癌症研究报告数据显示,2012 年全球新发癌症病例 1410万,因癌症死亡人数为820 万；预计至 2020 年，上述数据将分别增至 1685 万和 1016 万。

开发出高效的抗癌药物一直是人们关注的话题。然而传统抗癌药物具有生物利用度低、吸收度差、毒性大等一系列缺点，为了克服以上各种缺点开发出了新型靶向药物，通过查阅大量文献我们总结了一些目前已经存在的可以作为靶向递药系统的载体以及制备方法。

药物载体是随生物材料科学 、临床医学及药物学的发展而逐渐兴起的一种医用生物材料制品。它的本质特征是作为药物的承载者进人人体,使药物更好地发挥效力。作为植入人体的材料，必需具有生物相容性好、无毒副作用、对于人体无害的特点。目前已得到应用的各种药物载体的优点在于使药物释放的部位、速度、方式等具有选择性和可控性。这也是药物载体在短时间内得到较大发展的原因之一，其中部分研究成果已应用于临床[2]。

药物的载体，按照在人体中是否可以被降解分为三类，可降解的天然高分子聚合物，可降解的合成高分子聚合物以及不可降解的靶向纳米材料。

1可降解的天然高分子聚合物

1.1 多糖类

1.1.1壳聚糖

壳聚糖(Chitosan，CS)是甲壳质脱乙酰化衍生物，广泛分布于甲壳类动物、昆虫和部份微生物细胞壁中。是仅次于纤维素的第二大多糖类。壳聚糖有很好的生物相容性和生物活性，无毒，易于生物降解。分子中具有氨基与羟基易发生化学反应以及特有的黏膜黏附性，近年来，人们利用上述性质制备壳聚糖纳米粒靶向传递药物。然而，尽管壳聚糖所形成的纳米粒载体，具有水溶性、正电性、低毒性、粘膜粘附性、生物降解性、生物相容性、无致突变性、低免疫反应、易大量生产、易组装改性、可重复给药、制备方便、良好的缓释和控释作用的特点。但是壳聚糖仍存在溶解度差、转染率低、靶向能力弱的缺点，因此对壳聚糖进行改性，如聚乙二醇壳聚糖、季铵化壳聚糖，尤其是对壳聚糖的多官能团改性，这些改性得到的壳聚糖衍生物纳米粒载体具有更广阔的前景[3]。

1.1.1.1 珀酰壳聚糖

珀酰壳聚糖(N-succinyl chitosan, SCS)为载体，以阿霉素(doxorubicin, Dox)为模型药物，制备siRNA/LDL偶联的阿霉素N-琥珀酰壳聚糖纳米粒(Dox-siRNA/LDL-SCS-NPs)。对皮下瘤和肝原位瘤具有良好的靶向性[4]。

1.1.1.2 羧甲基壳聚糖纳米粒

羧甲基壳聚糖纳米粒，装载雷公藤红素，合成的纳米粒可以明显的改善雷公藤红素溶解度和降低其毒性,并且其体内、体外抗炎效果均得到一定程度的提高[5]。

1.1.2透明质酸

透明质酸(hyaluronic acid，HA)是一种大分子葡萄氨基多糖，分子量为4000万～8000万，是构成细胞外基质和胞间质的主要成分。HA具有良好的生物相容性、可降解性、高粘弹性及非免疫原性的性质。而且HA本身具有识别肿瘤细胞表面过度表达的CD44受体的能力，可以将抗肿瘤药物靶向传递到肿瘤细胞内，从而更好的杀死肿瘤细胞[6]。Nascimento等人将HA与脂质体交联起来合成新的载体，提高了识别肿瘤细胞表面过表达受体的能力[7]。Shabani Ravari等人在装载多烯紫杉醇的透明质酸外覆盖了一层壳聚糖后发现抗肿瘤效果得到提升[8]。

1.2 蛋白质类

乳铁蛋白是一种从乳汁中提取得到的与免疫系统有关的蛋白质。乳铁蛋白除了具有能够结合和运输铁离子的功能外, 还具有广谱抗菌、抗病毒、抗寄生虫、抗辐射、抑制肿瘤细胞生长及调节机体免疫反应等活性。[9]随着研究的深入, 乳铁蛋白作为药物载体的研究越来越受到广泛关注。

Kumari等人[10]以溶胶油法将5-氟尿嘧啶装载到乳铁蛋白纳米颗粒上，形成了一种5-FU-LfNPs载体。这种粒子大小为150 +/- 20 nm，表现出高的药物包封率以及在4摄氏度下较高的储存稳定性，且药物释放有pH依赖性。相比于游离的5-FU，5-FU - LfNPs表现出较高的细胞摄取，较长的保留时间和对黑色素瘤细胞(B16F10)有更高的细胞毒性。

Xiao等人[11]采用熔融-乳化法制备姜黄素纳米脂质载体(Cur-NLCs),通过静电作用在姜黄素纳米脂质载体表面吸附乳铁蛋白,得到不同乳铁蛋白含量修饰的Lf-Cur-NLCs。小鼠体内实验的结果，表明乳铁蛋白姜黄素纳米脂质载体在血浆中具有较好的稳定性,体外释放具有明显的缓释特征而且能主动靶向脑组织。

2可降解的合成高分子聚合物

2.1PEG

聚乙二醇(PEG)是指环氧乙烷的寡聚物或聚合物，是目前应用最广泛的长循环修饰材料。由于PEG电中性、亲水性以及较大的空间位阻，经PEG修饰的纳米载体会在表面形成水化膜，增加载体的稳定性，有效阻止组织调理素的识别以及血浆蛋白的吸附，并且避免网状内皮系统(reticuloendothelial system,RES)的吞噬[12]。但研究发现静脉重复注射PEG化纳米微粒可加速血液清除(accelerated biood clearance,ABC)效应，降低临床使用效果[13]。Phuong Thu Ha等在高温情况下，在甲苯中由开环的共聚物合成聚(丙交酯)琥珀酸生育酚聚乙二醇，能够增加载药量并且能够通过EPR效应(enhancedperme ability and retention effect)使其在肿瘤部位以聚集增强细胞的吸收和细胞毒性[14]。

2.2 聚合物胶束

聚合物胶束系指两亲性聚合物在水介质中能够自组装成具有核-壳结构的纳米胶束，具有热力学和动力学稳定、可脱水贮存及自然水合等突出特点，且在体内具有长循环特征，能够将药物靶向到肿瘤等组织，增强细胞膜渗透。由于以上种种优良性质，聚合物胶束已经成为新型药物载体，运用十分广泛。胶束的共聚物材料多种，例如叶酸，紫杉醇，多肽等，构建聚合物胶束的方法也是多种多样。例如，其中一种方法可采用薄膜水合法制备载药胶束,再通过EDC/NHS缩合法将IL-13锚定在聚合物胶束的表面,制备具有主动脑靶向能力的胶束载药系统(BCNU-loaded IL-13 modified micelle,BCNU-M-IL13)。以二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)/二氨基聚乙二醇硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG-NH2)为载体,包载抗肿瘤药物BCNU, ,体外抗肿瘤活性明显增强,脑内半衰期得到显著改善[15]。

目前研究发现，制备聚合物胶束作为靶向递药的载体能有效地抑制肿瘤的生长。能显著降低药物的毒副作用。显著提高抗肿瘤药物的肿瘤组织靶向性，实现癌细胞的特异性摄取,可在提高药物抗肿瘤疗效的同时降低其毒性。

2.3 脂质体

脂质体(liposome)是一种类似于细胞膜磷脂双分子层结构的微型球状药物载体制剂，可以装载疏水性、亲水性以及两亲性药物[16]。脂质体与细胞膜有高的亲和力，可以通过内吞的方式进入细胞，从而将药物运输到细胞内。目前，也有不少人将这个作为靶向递药的载体。Wu[17]等人设计了一种具有精确的时空控制释放封装药物的星形胶束系统。他们通过将光引发交联的两亲性共聚物和苯基硼酸(PBA)功能化氧化还原敏感的两亲嵌段共聚物混合制成该粒子。这种方法解决了在快速释放时无法有一个稳定的血药浓度的问题。小鼠体内实验表明该胶束有较高的治疗效果且对正常细胞几乎无副作用。Wang等人设计了一种CK3修饰的PEG-PDLLA脂质体，并且封装以紫杉醇(PTX)，形成了CK3-PM-PTX系统。这种粒子的细胞摄取是游离药物的4.7倍。并且体内成像表明该粒子肿瘤靶向性和药物蓄积都有所提高。CK3-PM-PTX 在体内外对 MDA-MB-231 细胞有强大的杀灭作用。Zhong[18]等人设计了一种脂质体HA-dOG-PTX-PM。这种脂质体的药物封装率高达20.6 wt .%平均直径155 nm，药物PTX的释放在pH7.4时很缓慢，但在核内体的pH时释放加速。MTT实验，流式细胞术和共焦试验表面这种粒子对表面CD44过表达的MCF-7人乳腺癌细胞有高的靶向性和抗肿瘤活性。体内药代动力学和药物分布研究表明HA-dOG-PDC-PM 能延长在裸鼠体内血液循环的时间，并且在肿瘤部位有高的累积。HA-dOG-PDC-PM在荷瘤小鼠的体内能完全抑制肿瘤细胞的生长且几乎没有副作用。

2.4 树状大分子

树状大分子(dendrimer)是一种具有树枝状结构的有机分子。常见的有聚丙烯亚胺树状大分子、聚乙烯亚胺树状大分子、聚乙酰胺-胺树状大分子、硅烷树状大分子、聚芳醚树状大分子、聚苯乙炔树状大分子等[19]。因其内部空腔和结合点可以携带药物，高密度表面基团经过修饰；改变水溶性和靶向作用；毒性较低，通过扩散和生物降解实现药物释放等，使其在生物医药领域具有潜力。但大部分树状大分子具有结构中有硅卤原子、芳香环、末端基团难修饰等缺点，生物相容性低，限制其在生物医学领域的应用。

目前应用较多的为聚酰胺-胺树状大分子(PAMAMD)，其最显著的结构特点是表面有大量的端基官能团可进行修饰改性，再加上内部的空腔结构、高度几何对称性、分子链长度高度可控，使其在药物输送领域成为研究的热点。李晶晶等人基于聚酰胺-胺树状大分子(PAMAMD)，通过化学合成叶酸(folic acid,FA)介导的，冰片(bornol,BO)修饰的新型纳米载体(FA-BO-PAMAMD)。给载体通过增加药物血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的透过性和提高脑胶质瘤靶向性，以增加药物在肿瘤部位的蓄积量，显示了其在治疗脑胶质瘤应用中的潜能[20]。

3不可降解的靶向纳米材料

3.1 碳纳米管

碳纳米管它主要由呈六边形排列的碳原子构成数层到数十层的同轴圆管。层 与层之间保持固定的距离，约0.34nm，直径一般为2～20nm。因其透膜能力强、载药量高、具有pH响应释放、易于修饰灯有点，而成为研究的热点。但研究发现碳纳米管存在一些不足，它在血液中易被肝肾快速过滤以及被网状内皮系统清除[21]。Pourjavad等人先将乙酰胺与丙烯酰胺链接在碳管上。然后将N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)嫁接在聚乙酰胺灵巧的合成，发现其在37 °C(体温)聚合物壳脱水和药物释放增加[22]。

3.2 石墨烯

氧化石墨烯薄片是石墨粉末经化学氧化及剥离后的产物，其比表面积大,离子交换能力强且含有大量的羧基、羟基、含氧官能团等,使得其具有良好生物相客性和较高的载药量;其六元环骨架还含有大量的π-π键,氧原子能与药物分子形成氢键,克服药物的团聚,提高药效,在药物载体方面具有广泛的应用前景[23]。可以通过氧化石墨烯负载的药物种类多样，例如多巴胺等。

3.3 介孔二氧化硅

介孔二氧化硅作为一种新型的无机介孔材料，有具有独特的网状孔道结构、巨大的比表面积、孔径分布窄且可调节、易于表面修饰等优点[24]，近年来被广泛的运用于药物控释系统的研究。

Cheng等[25]人设计了一种介孔二氧化硅为载体，装载阿霉素的纳米载体。通过二硫键将肿瘤靶向细胞穿膜肽(TCPP)和线粒体靶向治疗性肽(TPP)修饰到表面以封闭孔隙。实验结果表明，这种粒子能靶向癌细胞，穿透细胞膜，在细胞质中迅速释放抗癌药物和线粒体靶向肽，具有显著的协同抗癌作用。

Chen[26]等人设计了一种介孔二氧化硅为载体，FITC作为荧光探针，固定的HA作为药物释放帽、肿瘤的靶点以及凝胶骨架的粒子。这种粒子具有荧光性，肿瘤靶向性以及pH可控释放性。

An[27]等人将介孔二氧化硅与磁性的Fe3O4结合在一起，构成了一种Fe3O4@mSiO(2)粒子，用来装载阿霉素。为了增加其肿瘤靶向性，他们还在该粒子表面修饰以叶酸(HA)。他们以宫颈癌细胞为模型检查细胞摄取以及药物释放情况，结果表明该粒子对宫颈癌细胞有强烈的杀伤作用，药物释放也得以增加。

3.4 磁性纳米粒子

磁性四氧化三铁纳米粒子因其易合成、尺寸小、低毒性和独特的超顺磁性等优点，在生物学方面得到广泛的研究。近年来的研究表明，四氧化三铁纳米粒子在药物的靶向递送方面具有潜在的应用价值。磁性四氧化三铁纳米粒子可以装进药物载体系统，在外界磁场的引导下到达靶向区域从而完成靶向传递[28]。

Rochani[29]等人通过改变聚合物的相对浓度的方法制成了一种以PLGA包裹，装载17AAG 和 Fe3O4的磁性纳米粒子。实验结果表明这种纳米粒子有抗胰腺癌的活性。

3.5 金纳米粒子

近年来，金纳米粒子也被用作载体来递送药物。例如Chen[30]等人就合成了一种新型的微粒AuNC-MPA-cRGD-Apt，该粒子有低的细胞毒性，在体内外均有良好的肿瘤靶向能力。

3.6 介孔碳

介孔碳纳米材料是一类新型的有较大应用潜能的多孔碳纳米材料。它有大的比表面积和孔容,能提供高的载药能力；有可调的孔径结构和孔隙,可以控制内装药物分子的释放,因此在药物递送系统方面有良好好的应用前景[31]。研究表明，在碳纳米材料表面修饰某些亲水性分子如聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP),可改善碳纳米材料的分散性和稳定性,提高吸附药物的能力和在循环系统半衰期,提高碳纳米材料的生物相容性。

Wang K[32]等人构建了一种PEG-PLGA包裹MCN的核-壳结构纳米粒(MCNP)，利用疏水-疏水相互作用，将表面疏水的MCN聚集在内部作为核，PEG-PLGA包裹在外部作为壳，阿霉素(DOX)作为模型药物，得到一种以介孔碳为载体的给药系统(MCNPD)。从而提高了MCN的分散性，使得该载药系统具有较高的载药量，并且呈现pH-依赖释放和NIR-触发释放，能够较好的摄取进入细胞。

4结论与展望

目前递药系统已经能够提高药物在病变组织中的浓度和药物疗效，同时可以减少用药剂量、降低药物毒副作用。但由于肿瘤的特殊性和复杂性，现在的递药系统依然无法克服体内传递过程中遇到的所有屏障，包括：循环系统、肿瘤组织和靶细胞这三个传递过程屏障。此外，在生产和临床应用上依然存在不少问题，如载药量少、稳定性差等。针对以上问题，目前有两种解决思路：(1)有针对性的将不同类型的高分子材料组合起来，使所得的复合材料能够克服所遇屏障，具有更好的靶向性。(2)在载体中包载多种成分药物，在杀伤肿瘤细胞的同时，破坏肿瘤的微环境。

[1] 蔡玥.孟群.王才有 等． 2015-2020 年我国居民预期寿命测算及影响因素分析[J]．中国卫生统计，2016,33(1):2～4.

[2] 曾汉民等编·高技术新材料要览[M].北京:中国科学技术出版社 ,1993.

[3] 马倩.范娟．壳聚糖纳米粒载体的应用研究进展[J]．西北药学杂志，2015，30(2)：213．

[4] 朱巧玲. 低密度脂蛋白偶联N-琥珀酰壳聚糖纳米粒共转运siRNA/阿霉素肿瘤靶向递药系统[D].苏州大学,2014.

[5] 侯杰. 羧甲基壳聚糖/PLGA纳米粒提高Celastrol抗炎效应及其机制研究[D].南京师范大学,2015.

[6] QIU Li-peng. LONG Miao-miao. CHEN Da-wei. Hyaluronic acid-based carriers for tumor targeted delivery system [J].Acta Pharmaceatica Sinica,2013, 48(9):1 376～1 382.

[7] Nascimento. Thais Leite. Hillaireau. Herve. Vergnaud. Juliette. Hyaluronic acid-conjugated lipoplexes for targeted delivery of siRNA in a murine metastatic lung cancer model[J].International Journal of Pharmaceutics,2016,514(1):103～111.

[8] Shabani Ravari. Nazanin. Goodarzi. Navid. Alvandifar. Farhad. Fabrication and biological evaluation of chitosan coated hyaluronic acid-docetaxel conjugate nanoparticles in CD44(+) cancer cells.[J].Daru : journal of Faculty of Pharmacy, Tehran University of Medical Sciences 2016,24(1):21.

[9] Tang Huixian. Zhang Zhenhai. Zhao Zhiying. Research progress of lactoferrin as drug carriers [J].Acta Pharmaceutica Sinica .2015, 50 (6): 675～681.

[10] Kumari, Sonali. Kondapi. Anand K. Lactoferrin nanoparticle mediated targeted delivery of 5-fluorouracil for enhanced therapeutic efficacy. International Journal of Biological Macromolecules .2017,95: 232～237.

[11] Xiao Y Y. Xi C, Lang Z., et al. Preparation of Lactoferrin-Modified Nanostructured Lipid Carriers and Evaluation of its Brain Targeting Efficiency[J]. Chinese Pharmaceutical Journal, 2013, 48(20):1 755～1 760.

[12] Ju Caoyun,Zhang Can. Design of Novel Nanocarrier Materials for Targeted Drug DElivery System[J]. Progress in Pharmaceutical Sciences(药学进展) 2016，40(4)；250～260.

[13] KE Xue. Advances in targeted drug delivery system[J].Journal of Chine Pharmaceutical(中国药科大学学报) 2012，43(1)；09～15.

[14] Phuong Thu Ha. Hoai Nam Nguyen. Hai Doan Do., et al. Targeted drug delivery nanosystems based on copolymer poly(lactide)-tocopheryl polyethylene glycol succinate for cancer treatment[J].Advances in Natural Sciences-Nanoscience and Nanotechnology 7(2016)015001.

[15] 林小祥,李剑侠,郭晓远.白介素13介导的卡莫司汀聚合物胶束靶向性治疗脑胶质瘤研究[J]. 药学与临床研究,2016,(04):273～277.

[16] 梁润成，黄志军，李桃 等.pH响应纳米递药系统在逆转肿瘤多药耐药性方面的研究进展[A].中国药学杂志，2012,47(20)：1 609～1 613.

[17] Qu, Qianqian. Wang Yi. Zhang. A Nanoplatform with Precise Control over Release of Cargo for Enhanced?Cancer?Therapy[J].SMALL,2016,12(10): 1 378～1 390.

[18] Yinan Zhong. Katharina Goltsche. Liang Cheng. Fang Xie.et al. Hyaluronic acid-shelled acid-activatable paclitaxel prodrug micelles effectively target and treat CD44-overexpressing human breast tumor xenografts in vivo[J]. Biomaterials, 2016,84:250～261.

[19] Ding Rong-min. He Hua. Li Juan. Research progress of polyamidoamine dendrimer in targeting drug delivery system[J].Acta Pharmaceatica Sinica,2011,46(5):493～501.

[20] Li Jing-Jing. Guo Man-man. Han Shun-ping. SUN Yue. FEI Wei-dong. XU Xiv-ling. LI Fan-zhu. Preparation and in vitro evaluation of borneol and folic acid co-modified doxorubicin loaded PAMAMD drug delivery system[J].Acta Pharmaceatica Sinica,2015,50(7):899～905.

[21] Pourjavadi. A. Tehrani, ZM. Shirvani T. Doulabi. M. Bumajdad. A. Dendritic multi-walled carbon nanotube with thermoresponsive shells: A good carrier for anticancer drugs[J].Journal of Industrial and Engineering Chemistry,2016,35:332～340.

[22] Zhao Jingjing. Shen Lingjia. Zhou Jianping. Lyu Huixia. Research Progress in Materials for nano-carries of Targeted Drug Delivery System[J].Progress in Pharmaceutical Sciences,2015,39(3):161～169.

[23] 纪美茹，林启凰，余亚选 等.氧化石墨烯作为药物载体的研究进展[J]. 海峡药学,2016,28(5):4～5

[24] 肖正林,刘珍宝,王婷 等.介孔二氧化硅纳米粒介导的药物传递系统及其生物安全性的研究进展[J].中国医药工业杂志,2013,(01):81～87.

[25] Yin-Jia Cheng. Xuan Zeng. Dong-Bing Cheng. Xiao-Ding Xu. Xian-Zheng Zhang,Ren-Xi Zhuo Feng He.Functional mesoporous silica nanoparticles (MSNs) for highly controllable drug release and synergistic therapy[J]. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces,2016,145：217～225.

[26] Chen Xin. Liu Zhongning. A pH-Responsive Hydrogel Based on a Tumor-Targeting Mesoporous Silica Nanocomposite for Sustained Cancer Labeling and Therapy[J].Macromolecular Rapid Communications，2016,37(18)：1 533～1 539.

[27] N An. Huiming Lin. Chunyu Yang. Ting Zhang. Ruihan Tong. Gated magnetic mesoporous silica nanoparticles for intracellular enzyme-triggered drug delivery[J].Materials Science & Engineering C-Materials for Biological Applications,2016,69:292～300.

[28] 吕言云. 基于超顺磁性纳米粒子的药物载体和基因载体制备及其性能研究[D].吉林大学,2013.

[29] Rochani. Ankit K. Balasubramanian. Sivakumar. Girija. Aswathy Ravindran. Dual mode of cancer cell destruction for pancreatic cancer therapy using Hsp90 inhibitor loaded polymeric nano magnetic formulation[J]. INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS ,2016 ,511(1):648～658.

[30] Dan Chen. Bowen Li. Songhua Cai., et al. Dual targeting luminescent gold nanoclusters for tumor imaging and deep tissue therapy[J]. Biomaterials,2016,100:1～16.

[31] 王琳召. 介孔碳纳米粒的表面修饰及其生物相容性研究[D].福建中医药大学,2016.

[32] Wang K. Preparation and Characterization of PEG-PLGA Coated Mesoporous Carbon Drug Delivery System[J]. Heilongjiang Medicine Journal, 2015,(02):248～251.