右美托咪定复合芬太尼及七氟烷对幕上脑肿瘤患者血清NSE、S-100β、SOD和MDA含量及脑氧供需平衡的影响

谢小娟,李前辉,宋绍团,郭孝龙

河南科技大学第一附属医院新区医院 1麻醉科 2神经外科，洛阳 471300

右美托咪定复合芬太尼及七氟烷对幕上脑肿瘤患者血清NSE、S-100β、SOD和MDA含量及脑氧供需平衡的影响

谢小娟1,李前辉1,宋绍团1,郭孝龙2△

河南科技大学第一附属医院新区医院1麻醉科2神经外科，洛阳 471300

目的 观察右美托咪定复合芬太尼及七氟烷对幕上脑肿瘤患者血清神经原特异性烯醇化酶(NSE)、S-100β蛋白，超氧化物歧化酶(SOD)，以及丙二醛(MDA)含量及脑氧供需平衡的影响。方法 选择幕上脑肿瘤患者70例，随机分为实验组和对照组，实验组在麻醉诱导前给予右美托咪定，对照组给予等量生理盐水，其他处理相同。于全麻诱导前(T1)、气管插管(T2)、切开硬脑膜(T3)、切开硬脑膜1 h后(T4)、硬脑膜缝合时(T5)、术后24 h(T6)6个时间点检测动-静脉血氧含量差(Ca-jvO2)、颈内静脉球部血氧饱和度(SjvO2)，脑氧摄取率(CERO2)，血清NSE、S-100β、SOD和MDA含量。结果 针对Ca-jvO2及CERO2指标，实验组在T3、T4、T5及T6时点相比对照组均降低(均P<0.05)。针对SjvO2指标，实验组在T3、T4、T5及T6时点相比对照组均升高(均P<0.05)。针对SOD含量，实验组在各时间点相比对照组均升高(均P<0.05)。针对MDA含量，实验组在T3、T4、T5及T6时点相比对照组均降低(均P<0.05)。针对S-100β含量，实验组在T2、T3、T4、T5及T6时点相比对照组均降低(均P<0.05)。针对NSE含量，实验组在T3、T4、T5及T6时点相比对照组均降低(均P<0.05)。结论 右美托咪定可显著改善脑氧供需平衡，下调颅内自由基含量，降低多种脑损伤的特异性蛋白含量，从而实现脑保护作用。

右美托咪定； 幕上脑肿瘤； 脑氧供需平衡； 神经原特异性烯醇化酶； S-100β蛋白； 超氧化物歧化酶； 丙二醛

脑肿瘤患者临床上多采取开颅手术治疗，针对该种术式麻醉多采用全身麻醉。因此维持颅内供氧平衡，保证氧自由基以及多种蛋白动态平衡已成为影响手术成功与否的重要因素。考虑到幕上脑肿瘤患者颅内顺应性，选择合适的麻醉药物尤为重要。右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是一种高选择的α2肾上腺素受体激动剂，可增强迷走神经兴奋，抑制交感神经兴奋，稳定血流动力，降低颅内氧耗[1]。同时DEX还具有镇静、抗焦虑、镇痛等多种作用，可较大程度缓解颅内手术后患者的躁动、恐惧以及疼痛，对术后的苏醒以及恢复都有很大的促进作用[2]。本研究通过检测颅内多种氧供指标，以及血清神经原特异性烯醇化酶(NSE)、S-100β、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)含量，来观察DEX的脑保护作用，为进一步促进脑肿瘤患者手术期的脑保护提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2015年2月至2016年3月河南科技大学第一附属医院收治的70例幕上脑肿瘤患者，患者均经头部CT及MRI证实为颅内幕上脑肿瘤，均选择在全麻下行开颅手术，ASA分级为Ⅰ～Ⅱ级，术前生命体征稳定，患者及家属均知情同意。排除心肝肾异常、糖尿病、凝血功能异常及血流动力学紊乱的患者。将70例患者随机分为2组(n=35)，即实验组和对照组。实验组给予DEX干预，对照组给予丙泊酚干预。实验组男性17例，女性18例，年龄为28～61岁，体重49～75 kg。对照组男性16例，女性19例，年龄为29～64岁，体重48～77 kg。两组患者在年龄、性别和体重方面的差异无统计学意义(均P>0.05)。

1.2 麻醉方法

患者常规禁水禁食，术前给予肌注苯巴比妥钠0.1 mg及阿托品0.5 mg。入手术室后建立静脉通道，输入聚明胶肽注射液5 mL/kg，并常规监测心电图、脉搏、心率及血氧饱和度。麻醉诱导前实验组静脉给予DEX 0.5 μg/kg(国药准字H20110097，生产单位：四川国瑞药业有限责任公司)，对照组给予等量的生理盐水。静脉注射咪唑安定0.1 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg(国药准字H32022992，生产单位：江苏恩华药业股份有限公司)、芬太尼4 μg/kg(国药准字H20123298，生产单位：国药集团工业有限公司廊坊分公司)、顺式阿曲库铵0.2 mg/kg。麻醉维持两组均给予芬太尼2 μg/kg，顺式阿曲库铵0.1 mg/(kg·h)，并吸入1.5%七氟烷(国药准字H20070172，生产单位：上海恒瑞医药有限公司)。其中实验组持续静脉给予DEX 0.5 μg/(kg·h)，对照组给予丙泊酚5 mg/(kg·h)(国药准字H20123318，生产单位：西安力邦制药有限公司)，并根据脑电双频指数检测仪调整用量。为不干扰实验的进行，术中不应用含乳酸和糖的液体，术后1 d不应用脑保护药物。

1.3 标本采集及检测

选取全麻诱导前(T1)、气管插管(T2)、切开硬脑膜(T3)、切开硬脑膜1 h后(T4)、硬脑膜缝合时(T5)、术后24 h(T6)6个时间点同步采血，测定血气，并分离血清超低温保存。应用公式及相关文献计算动-静脉血氧含量差(Ca-jvO2)、颈内静脉球部血氧饱和度(SjvO2)及脑氧摄取率(CERO2)。

1.4 血清NSE及S-100β蛋白检测

应用NSE检测试剂盒(美国ADL公司)及S-100β检测试剂盒(美国ADL公司)检测2种因子含量。取冷冻血清，4℃解冻，预包被孔板，加入稀释后的标准品及样品血清，依次加入检测抗体及辣根过氧化物酶，孵育洗涤，加入显色液，酶标仪读数，并计算2种蛋白含量。

1.5 血清SOD检测

应用SOD检测试剂盒(碧云天试剂公司)，严格按照说明书及相关文献[3]配置多种试剂及显色剂进行操作，并应用仪器检测吸光度。SOD(U/mL)=(对照管的吸光度-测定管的吸光度)/对照管的吸光度×50%×稀释倍数。

1.6 血清MDA检测

应用MDA检测试剂盒(碧云天试剂公司)，采用荧光检测法，严格参照说明书及相关文献[3]配置试剂及标准品，试剂混匀后95℃水浴40 min，流水冲洗，3 500 r/min离心10 min，取上清后测定吸光度。MDA(nmol/mL)=(测定管的吸光度-测定空白管的吸光度)/(标准吸光度-标准空白管的吸光度)×标准品浓度×稀释倍数。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 各组患者脑氧供需平衡指标

针对Ca-jvO2指标，各组组内不同时点均有变化。实验组各时点Ca-jvO2均较T1时点降低(均P<0.05)；对照组在T2时点较T1时点降低(P<0.05)。实验组在T3、T4、T5及T6时点Ca-jvO2相比对照组均降低(均P<0.05)。

针对SjvO2指标，各组内不同时点均有变化。实验组在T2、T3、T4及T5时点较T1时点均有升高(均P<0.05)；对照组在T2时点较T1时点升高，在T6时点降低(均P<0.05)。实验组在T3、T4、T5及T6时点SjvO2值相比对照组均升高(均P<0.05)。

针对CERO2指标，各组内不同时点均有变化。其中实验组在T2、T3、T5及T6时点较T1时点均有降低(均P<0.05)；对照组在T2时点较T1时点降低，在T3、T4、T5及T6时点均升高(均P<0.05)。实验组在T3、T4、T5及T6时点CERO2值相比对照组均降低(均P<0.05)，见表1。

指标组别时点T1T2T3T4T5T6Ca-jvO2实验组5.71±1.333.92±1.41*4.80±1.14*#4.80±1.23*#4.21±1.54*#4.62±1.43*#对照组6.01±1.124.21±1.13*6.02±1.245.90±1.315.51±1.535.97±1.42SjvO2实验组64.71±5.1080.31±5.22*70.12±4.81*#68.33±4.74*#70.91±4.36*#65.30±4.81#对照组62.81±4.9279.71±5.12*62.72±4.9361.33±4.6961.80±4.3355.92±4.78*CERO2实验组33.91±4.9022.41±4.41*31.22±4.31*#32.73±4.31#29.67±4.36*#30.46±4.35*#对照组35.90±4.8124.21±4.32*39.74±4.23*40.85±4.41*40.56±4.52*42.27±4.54*

与T1时点比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.2 各组患者SOD含量比较

针对SOD含量，各组内不同时点均有变化。实验组在T3、T4、T5及T6时点较T1时点均有降低(均P<0.05)；对照组在各时点均较T1时点降低(均P<0.05)。实验组在各时点SOD含量相比于对照组均升高(均P<0.05)，见表2。

2.3 各组患者MDA含量比较

各组内不同时点MDA含量均有变化。实验组在T4、T5、T6时点均较T1时点降低(均P<0.05)；对照组在T4及T6时点较T1时点降低(均P<0.05)。实验组在T3、T4、T5及T6时点MDA含量相比对照组均降低(均P<0.05)，见表2。

指标组别时点T1T2T3T4T5T6SOD(U/mL)实验组103.61±6.32#102.92±6.03#94.93±6.76*#89.23±6.31*#87.41±6.54*#97.02±6.47*#对照组98.91±6.4195.12±6.13*76.52±6.80*68.61±6.23*65.11±6.64*74.52±6.53*MDA(nmol/mL)实验组7.04±1.217.27±1.146.63±1.24#5.53±1.15*#5.30±1.03*#5.40±1.05*#对照组7.24±1.307.43±1.117.40±1.216.58±1.14*6.72±1.026.53±1.06*S-100β(ng/mL)实验组1.47±0.071.50±0.09#1.56±0.08*#1.54±0.09*#1.52±0.05*#1.48±0.07#对照组1.49±0.041.54±0.07*1.75±0.06*1.81±0.07*1.86±0.04*1.89±0.06*NSE(ng/mL)实验组15.31±1.5414.82±1.22*16.43±1.33*#16.51±1.45*#15.72±0.94#14.32±0.96*#对照组15.52±1.4714.81±1.19*17.70±1.28*20.31±1.39*21.32±0.95*22.23±0.91*

与T1时点比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.4 各组患者S-100β含量比较

各组内不同时点S-100β含量均有变化，实验组在T3、T4、T5时点均较T1时点升高(均P<0.05)；对照组在各时点均较T1时点升高(均P<0.05)。实验组在T2、T3、T4、T5及T6时点S-100β含量相比对照组均降低(均P<0.05)，见表2。

2.5 各组患者NSE含量比较

各组内不同时点NSE含量均有变化，实验组在T2及T6时点均较T1时点降低，T3及T4时点均较T1时点升高(均P<0.05)；对照组在T2时点均较T1时点降低，在T3、T4、T5、T6时点均较T1时点升高(均P<0.05)。实验组在T3、T4、T5及T6时点NSE含量相比对照组均降低(均P<0.05)，见表2。

3 讨论

DEX是一种新型的特异性、高选择性肾上腺素能受体激动剂。DEX神经保护作用的确切机制尚未明确，普遍认为其能减轻缺血缺氧造成的神经细胞损伤，具有神经保护作用。其脑保护及降低颅内氧自由基的机制与其降低缺血缺氧脑组织儿茶酚胺水平，稳定血流动力学，减少神经元细胞膜去极化和钙离子内流等有关。此外，DEX可调节凋亡和抗凋亡蛋白间的平衡，且能减少兴奋性神经递质尤其是谷氨酸的释放，这些特性使其在神经外科麻醉中的应用越来越受到关注。

由于脑组织对缺血及缺氧极为敏感，因此在手术中保证氧平衡是决定手术成功的重要因素。颈静脉球部是检测脑氧供需平衡的重要部位，可较为精确地反映颅内氧供情况。因此SjvO2可较为直接地反映颅内血流量及氧供平衡的指标，而Ca-jvO2及CERO2则是间接衡量颅内氧供是否平衡的指标[4-5]。因此临床多应用检测SjvO2，Ca-jvO2及CERO2含量来评估颅内供氧平衡。正常人SjvO2值为55%～65%，小于55%提示氧供无法满足颅内需求。Ca-jvO2与脑血流量呈负相关，因此脑缺血患者多呈现SjvO2值偏低而Ca-jvO2值偏高，提示颅内氧供不足[6]。CERO2含量相对稳定，不受血红蛋白的影响，是评估颅内氧供较稳定的指标。本研究显示，DEX处理组SjvO2含量在T2、T3、T4及T5时点均较T1时点升高，Ca-jvO2及CERO2含量均降低，提示DEX可显著改善颅内氧供需平衡；而与对照组相比，SjvO2含量在T3、T4、T5及T6时点均升高，Ca-jvO2及CERO2含量均降低，提示相比于其他常规药物，DEX可较为显著地提高颅内氧供，改善患者的氧供需平衡。并且，两组患者在T6时点，即术后24 h内，相比于手术完成时，SjvO2有一定程度的下降，Ca-jvO2及CERO2也有所升高，提示术中多种操作导致的颅内缺血缺氧损伤及脑水肿在术后24 h内程度达到最大[7]，从而导致颅内较为严重的氧供需失衡。然而即便如此，我们仍能发现，相比于对照组，在T6时点，实验组仍表现为较高的SjvO2含量及较低的Ca-jvO2及CERO2浓度，提示DEX在术后仍可保护脑组织，改善颅内的氧供需平衡。已有研究表明，DEX可以通过调节脑血流量加大脑组织氧合[8]，本研究结论与之基本吻合，均从不同方面证明了DEX可调节颅内氧供需平衡。并且DEX具有抑制交感神经兴奋的作用，降低儿茶酚胺含量，减少耗氧量，增加血液灌注，从而使氧供及氧需平衡[9]。

机体在正常情况下可以清除体内多余的自由基，然而在颅内存在外源性刺激及手术等较大创伤的情况下，会出现体内氧自由基积聚过多，进而加重脑组织的损害。SOD是主要的抗氧化酶，能有效地清除体内自由基[10]；而MDA与线粒体膜的稳定性呈负相关[11]，因此通过测定两者情况可以评估颅内氧自由基水平。本研究发现，与对照组相比，实验组在T3、T4、T5及T6时点SOD含量显著升高，MDA含量降低，提示相比于其他药物，DEX可促进体内氧自由基的排出，阻断缺血缺氧的级联反应。研究表明，S-100β限制性表达于多种脑内胶质细胞，具有调节细胞的生长代谢等多种功能，参与颅内缺血缺氧的多种病理过程，被认为是脑损伤的特异性标记蛋白[12]；NSE蛋白通常在血清中无法被检测到，但当颅内出现多种损伤缺血缺氧时，胞质内的NSE即被释放入血[13]。本研究发现，与对照组相比，实验组患者S-100β及NSE蛋白水平均显著降低，提示DEX可显著降低颅内损伤并改善预后。已有研究表明，DEX可以提高血流动力学稳定性，从而降低了术中对脑组织额外的损伤[14-15]。

综上所述，在幕上肿瘤切除术中，多项因素均可影响患者脑氧供需平衡及NSE、S-100β、SOD和MDA含量。然而应用DEX可通过显著改善脑氧供需平衡，降低颅内自由基含量，降低多种脑损伤的特异性蛋白含量，从而达到脑保护作用，值得在临床上推广应用。

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(2016-09-21 收稿)

Effect of Dexmedetomidine Combined with Fentanyl and Sevoflurane on Concentration of Serum NSE，S-100β，SOD and MDA and Cerebral Oxygen Balance in Patients with Supratentorial Tumor Resection at Perioperation

Xie Xiaojuan，Li Qianhui，Song Shaotuanetal

AnesthesiaDepartment，FirstAffiliatedHospitalofHenanUniversityofScienceandTechnology，Luoyang471300，China

Objective To investigate the effect of dexmedetomidine combined with fentanyl and sevoflurane on the concentration of serum NSE，S-100β，SOD and MDA and cerebral oxygen balance in the patients with supratentorial tumor resection at perioperation.Methods Totally，70 patients with supratentorial tumor were randomly divided into 2 groups：experimental group and control group.The experimental group was treated with dexmedetomidine，and control group was given normal saline.Arteriovenous oxygen content difference(Ca-jvO2)，jugular bulb venous oxygen saturation(SjvO2)，cerebral extraction of oxygen(CERO2)，serum neuron specific enolase(NSE)and S-100β protein，superoxide dismutase(SOD)，and malonaldehyde(MDA)were recorded before anaesthesia(T1)，at tracheal intubation of anesthesia induction(T2)，dura mater incision(T3)，1 h after dura mater incision(T4)，at dura mater suture(T5)，24 h after surgery(T6).Results Compared with the control group，(1)Ca-jvO2and CERO2were decreased at T3，T4，T5 and T6(P<0.05)；(2)SjvO2was increased at T3，T4，T5 and T6(P<0.05)；(3)SOD was increased at all time points(P<0.05)；(4)MDA was decreased at T3，T4，T5 and T6(P<0.05)；(5)S-100β was decreased at T2，T3，T4，T5 and T6(P<0.05)；(6)NSE was decreased at T3，T4，T5 and T6(P<0.05).Conclusion The dexmedetomidine can protect brain by improving cerebral oxygen balance，reducing the content of free radicals and specific protein of brain damage.

dexmedetomidine； supratentorial tumor； cerebral oxygen balance； neuron specific enolase； S-100β protein； superoxide dismutase； malonaldehyde

谢小娟，女，1976年生，副主任医师，E-mail：xiexj65380620@163.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：guoxiaolong9999@126.com

R971

10.3870/j.issn.1672-0741.2017.01.017