人脑动静脉畸形及贝伐单抗相关作用研究进展

冯佳良 杨建凯 赵银龙 马万东 史学芳 陈晓霖

·综述与讲座·

人脑动静脉畸形及贝伐单抗相关作用研究进展

冯佳良 杨建凯 赵银龙 马万东 史学芳 陈晓霖

人脑动静脉畸形是由供血动脉、异常血管、引流静脉构成的畸形血管团，与血管的异常增殖、新生有关。研究证实，VEGF、Notch4、EphrinB2与人脑动静脉畸形血管的发生、进展关系密切。其通路导致VEGF升高，影响血管内皮细胞增殖、迁移能力，进而使畸形血管进一步增生，或致血管发生破裂出血。目前对于其治疗有显微手术治疗、血管内栓塞治疗、立体定向放射治疗。三种方法各有利弊,具体选择哪种还需要综合考虑多方因素。我们考虑药物治疗，研究贝伐单抗对血管畸形的作用。贝伐单抗是VEGF的单克隆抗体，可阻断VEGF作用于内皮细胞，从而影响畸形血管的产生和进展。有报道称能部分正常化这些BAVM。因而有可能是一种BAVM的治疗手段。本文就VEGF、Notch4、EphrinB2通路与内皮细胞增殖迁移的作用机制和贝伐单抗的药物作用进行综述。

动静脉畸形;增殖;迁移;贝伐单抗;血管内皮生长因子

目前人脑动静脉畸形(BAVM)的形成机制尚未清楚，大多学者主张BAVM是先天发育形成的，是血管在胚胎时期第四周至第八周的异常分化导致的。BAVM是由供血动脉、异常血管、引流静脉构成的畸形血管团，与血管的异常增殖、新生有关。多项研究报道，VEGF、Notch4、EphrinB2与BAVM的血管生成关系密切，多条信号通路共同调节血管的发育。BAVM血管最内层是内皮细胞，其通过增殖、迁移变化直接影响BAVM的构建。通过数据发现，与正常内皮细胞相比，BAVM不仅表达更多的VEGF，而且内皮细胞增殖、迁移更快。BAVM发病率占人群的0.1%,其最常见的临床症状为脑出血，好发于年轻患者，BAVM患者出血发生率约为2%～4%，1年后的再出血率更是高达6%,有很高的致残率和病死率[1,2]。BAVM其他症状有头痛、癫痫、神经功能障碍等，目前对其治疗主要是减轻占位效应及盗血现象引起的上述临床症状。治疗手段主要包括血管内介入治疗，手术切除治疗以及立体定向放射治疗，具体治疗方法因BAVM的大小、部位、引流静脉情况决定，但仍存在部分患者因不适合治疗而采取保守方案。关于BAVM患者的治疗研究认为，介入治疗相对药物治疗来说，其发生中风和死亡的风险是更高的。定位技术的发展和进步使得手术切除更加精准，但仍旧不可避免的造成损伤。放射治疗对于BAVM的治疗存在治疗后出血的风险，放射后有剩余及对周围正常组织的不确定性损伤作用。作用于内皮细胞的药物治疗，控制内皮细胞的增殖、迁移可能成为治疗BAVM的一种新的研究方向。血管内皮细胞的增殖、迁移与血管内皮生长因子(VEGF)关系密切。多种因素造成BAVM血管内皮细胞周围存在浓度显著高于正常血管内皮细胞的VEGF，从而使血管发生并进一步畸形。贝伐单抗是美国第一个获批上市的可以用来抑制肿瘤血管生成的药物，是VEGF的单克隆抗体，可与VEGF结合并阻断其发生作用，目前用于结肠癌、肺癌、肾癌和脑癌的治疗。因而通过其抑制血管内皮生长因子的生物学活性，应用贝伐单抗有可能是一种治疗BAVM的手段,能部分正常化这些BAVM。本文将对该方面的研究进展做一综述。

1 BAVM内皮细胞特点

1.1 BAVM BAVM是脑动脉和静脉通过瘘管直接连接而成的畸形血管团。因为畸形可发生在胚胎期不同阶段，大多数学者认为可能是先天性血管发育异常，并伴随着一些先天性疾病出现。但动静脉畸形切除术后或栓塞术后，仍有复发现象或新生血管形成[3-5]，这说明后天因素也影响BAVM的发生发展，导致其复发的因素是研究BAVM的重点，可能是其治疗的突破口。BAVM最常见的症状是脑出血[6]，可多次复发，其次是头痛、癫痫、神经功能障碍，可能与其脑组织血流异常灌注有关。治疗方法大体是三种，显微外科手术治疗、血管内介入栓塞治疗和立体定向放疗，三种方法可结合应用。因其各有利弊，对患者行个体化治疗。BAVM的大小、部位、引流静脉情况决定不同患者的治疗方案，但仍存在只能进行保守治疗的情况。三种方案各有利弊，且适用情况都有局限，针对于内皮细胞的功能改变进行药物研究可能是一个影响畸形血管发生发展的重要途径。动静脉畸形的发生发展与血管的稳定、增生及退变密切相关。因其血管处于非正常的高流量和剪切力下，激活了平滑肌和内皮细胞的分子通路，导致增生和重塑[7-10]。血管内皮细胞位于BAVM的最内层，直接受到环境改变和相关分子作用影响，在血管生成和重塑过程中起到重要作用。发育成熟的血管内皮细胞表现为静止稳定的状态，但其存在增殖活动的潜能。BAVM血管内皮细胞的增殖、迁移和凋亡影响BAVM血管的形成和扩展。因此需要从细胞和分子水平进行BAVM形成机制及治疗方面的探讨。

1.2 BAVM内皮细胞增殖、迁移特点 BAVM血管的形成需要内皮细胞的增殖，迁移和小管形成。有研究证明BAVM内皮细胞相比于正常内皮细胞增殖、迁移更快，小管结构形成的更少且更加不规则[11]。BAVM内皮细胞的异常功能被认为是介于正常内皮细胞和发展中的肿瘤细胞之间，它快速的增生、迁移，形成不规则的管样结构，以至血管形成不规则[8,12-14]。畸形血管通过瘘管的直接相连，由于缺少供血供氧的毛细血管网，使周围组织处于一个相对低氧的环境，与此同时，BAVM非正常的高流量和剪切力作用于血管内皮细胞[15]，促进血管的新生和重构。研究认为，促进内皮细胞快速增殖、迁移的因子是血管内皮生长因子(VEGF)。

2 VEGF构成及参与血管形成过程

2.1 VEGF构成 VEGF有六种亚型：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及PLGF。其中VEGF-A是最强的促血管生长因子及常说的VEGF，主要存在于BAVM内皮细胞中。VEGF与其受体结合尤其是VEGFR-1和VEGFR-2密切结合，进而作用于血管内皮细胞产生促进作用。

2.2 VEGF的高表达对血管内皮细胞及BAVM的影响 在很多正常成年组织中，VEGF的表达低，维持内皮细胞的相对静止状态。但其存在着促进增殖的潜能。BAVM血管的高血流动力学导致其周围组织处于一个相对低氧的环境。研究发现，相对低氧微环境促进HIF-1的分泌，间接诱导VEGF的生成，进而造成血管的新生[16]。VEGF与受体结合后，能加快内皮细胞的增殖速度和迁移速度，并可诱导毛细血管管腔形成，增加内皮细胞的通透性，并促进内皮细胞分泌小分子，最终促进血管的新生[17]。新生血管需要至少两方面的条件，血管通透性的增加和内皮细胞的增殖、迁移。血管通透性增加，血浆蛋白外漏，纤维蛋白沉积于细胞外基质，从而有助于血管的生长。内皮细胞的增殖、迁移同样促进新生血管的形成[18]。而BAVM造成的VEGF的增加，能使上述两方面同时出现。进而加快新生血管的形成，畸形团增大，甚至发生破裂。

3 Notch通路对BAVM的影响

3.1 Notch信号通路的构成 Notch信号通路主要由DLL4配体、Notch受体及细胞内的效应分子构成。其配体DLL4，唯一特异性存在于内皮细胞[19-21]，在血管重构方面很重要。胚胎发育期，DLL4缺乏会因血管缺陷造成致死性胚胎[22-24]。Notch受体有四种，Notch1、Notch2、Notch3、Notch4，结合Notch配体，激活Notch信号通路。

3.2 Notch信号通路调控血管生成 血管发生至少需要两个过程：内源性内皮细胞的出芽和血管的稳定[25]。尖端细胞伸出丝状伪足引导血管延伸。柄细胞位于尖端细胞之后，负责形成管腔，作为血流通道。Notch信号通路抑制尖端细胞增殖，使柄细胞保持分化状态，使两者数目维持在一个合适的比例，从而维持内源性内皮细胞的出芽和血管的稳定。越来越多的研究报道，DLL4-Notch信号可抑制血管内皮细胞过度增殖[26,27]，防止无功能血管的过度形成并促进血管的成熟[28]，另一方面又促进血管的新生[29]。DLL4-Notch信号传递途径主要包括Notch受体、Notch配体及DNA结合蛋白。Notch信号通路还可增加动脉的稳定性，抑制动脉静脉化。此外Notch信号通路还可调控血管平滑肌细胞的增殖、分化，增加血管的稳定性。研究认为在高流量血管中，DLL4表达水平低，进一步加重血管发育畸形，功能变差。但也有研究认为，在Notch1信号途径中DLL4于高流量的BAVM中表达升高并且促进血管的生成[30]。BAVM中血管萌发及新生增加，但发育不良，导致其供血供氧差，造成周围的低氧环境，促进VEGF表达，使内皮细胞增殖、迁移加快，造成畸形血管团发育的加快，并可能导致最终的破裂出血。

4 EphrinB2/ephB4对BAVM作用

4.1 EphrinB2/ephB4的构成 Eph受体及其Ephrin蛋白配体在细胞活动中起到很大作用，可分为A和B两种亚族。其中EphB亚族包括EphB1～4、EphB6受体， EphtinB亚族包括EphrinB1～3蛋白配体。EphrinB2配体和EphB4受体是双向信号传导通路。刺激信号在EphrinB2配体和EphB4受体间传导时，双方可互相激活。信号经过EphrinB2配体激活EphB4受体，称为正向信号。而当信号经过EphB4受体激活EphrinB2配体时，称为负向信号。当一个信号作用于配体和受体时，会对EphrinB2配 体和EphB4受体所在的细胞产生作用[31-33]。正向信号时EphrinB2配体与EphB4受体结合，磷酸化受体胞内区的酪氨酸激酶结构域，活化PI-3K等途径，与此同时，负向信号EphB4受体可活化EphrinB2配体，该信号通过此途径同时作用于EphrinB2配体与EphB4受体，进而发生作用。

4.2 EphrinB2/ephB4参与血管活动 EphB4受体/EphrinB2配体双向信号传导通路主要的作用是调控血管内皮细胞增殖、迁移[34-38]，分化形成动静脉血管。EphrinB2配体信号激活PI-3K、MAPK途径，进而促进内皮细胞的增殖、迁移[35,36]。EphB4受体信号激活AKt、PI-3K进而促进内皮细胞的增殖和迁移[34]。双信号通路共同调节血管的增殖和迁移。EphrinB2配体表达于动脉血管内皮细胞，EphB4受体表达于静脉血管内皮细胞，两者被当作是动、静脉血管的分子标志物[39-41]。敲除EphrinB2的小鼠毛细血管血管床形成出现缺陷，因此EphrinB2/ephB4的紊乱可能导致BAVM，甚至可能与BAVM的破裂出血有关[39]。有研究发现，EphrinB2/ephB4的含量在BAVM出血组是显著高于未出血组的，显示EphrinB2/ephB4与BAVM的破裂出血相关。EphrinB2/ephB4的含量变化可改变血管的剪切应力和稳定性，从而导致血管的破裂，推测是与血管壁的蛋白结构改变、信号异常，使血管的形态发生改变和完整性遭到破坏，从而引发BAVM血管的破裂出血。另有研究认为，eph受体与炎症表达相关。低氧环境下，eph调节炎性反应改变内皮细胞的通透性，炎性因子IL-6的增多可增加BAVM破裂的风险。有实验报道，缺少EphrinB2或ephB4基因的突变小鼠在胚胎期9.5 d就会死亡[39,42,43]。EphrinB2/ephB4信号通路在血管形成和分化上起重要作用。

5 VEGF、Notch、EphrinB2与BAVM的血管生成关系

VEGF、Notch通路、EphrinB2/ephB4通路间存在复杂的关系。VEGF可调控激活Notch信号通路，增加EphrinB2配体的表达。有研究报告，EphrinB2的负向信号可刺激VEGFR2和VEGFR3表达，从而增强VEGF作用[40,41]。Notch信号和EphrinB2信号在动静脉分化上，都有一定的作用。有研究表明，激活Notch信号，在静脉血管内皮细胞上出现了EphrinB2[42]。这同样说明Notch有动脉化血管的作用。VEGF可促进Notch信号表达，为防止VEGF过度作用，Notch信号又对VEGF有一定的抑制作用，从而不至于使血管分支过度[43-47]。三者信号通路的共同配合使得血管能正常的发生。BAVM血管是畸形血管团，自身血流处于一种高流量低阻力的情况，周围组织是相对的低氧环境。各种配体作用于畸形血管内皮细胞，导致血管发生形态和功能上的改变，长久作用下，导致BAVM血管发生破裂出血。

6 贝伐单抗的作用

贝伐单抗是VEGF的单克隆抗体，可与VEGF结合并阻断其发生作用。目前贝伐单抗主要用于结直肠癌，肺癌，脑癌的治疗，甚至国外国内已开始用于黄斑变性眼病的治疗[48]，其原因主要是其抑制VEGF，进而阻断组织细胞的增殖、迁移活性。在很多正常成年组织中,VEGF表达水平低，从而保持内皮细胞的稳定。因BAVM的血流动力异常和缺氧环境的影响，VEGF表达增高[49-51]。VEGF再作用于BAVM内皮细胞，使内皮细胞的增殖和迁移能力扩大，又为畸形的进一步发展提供了条件。可以说这是一个连锁的反应，需要将其中的一环打开，破坏掉此进程。我们假设将VEGF作为一个切入点，通过应用贝伐单抗抑制VEGF,防止VEGF与受体结合发生作用。VEGF、Notch通路、EphrinB2/ephB4通路间存在复杂的关系，抑或阻断VEGF的作用进而抑制Notch通路、EphrinB2/ephB4通路对于血管结构不稳定的作用。从而抑制内皮细胞的增殖、迁移活性和血管的不稳定变化，最终能够使BAVM减少新生血管，维持血管的稳定性，不进一步发展加重。 Schweitzer等[52]认为切除或栓塞后的患者剩余AVM组织仍有血管处于增殖生长状态。手术全部切除AVM可以作为一个治疗方式，但外科切除是有创手术，仍旧可能对患者造成一定的大脑功能影响而且有些患者因BAVM位置关系不适合做手术。而近期的BAVM研究认为，介入栓赛治疗引起的中风和死亡风险比药物干预要高[53]。 放疗同样不可避免部分AVM组织的剩余、放疗后出血且会对周围脑组织产生不确定影响。我们认为如果贝伐单抗抑制VEGF的作用能在BAVM上产生一定的影响，抑制内皮细胞增殖、迁移能力，减少血管的通透性，稳定血管壁，有可能会对BAVM的治疗有积极的作用。尽管理论上可能会产生相应的作用，但因为存在血脑屏障、畸形血管分类各异等问题，贝伐单抗药物应用于人甚至作用于细胞、组织实验中仍会存在着相应的问题。通过调控VEGF于BAVM中表达为主要作用机制的贝伐单抗药物存在着应用前景，但需要更多的药效和信号转导机制方面的研究，未来还需进一步进行研究、探讨。

综上所述，我们描述了 VEGF、Notch、EphrinB2信号通路对于BAVM血管的微妙作用，并关于三者的复杂联系进行了讨论。目前关于BAVM的三种治疗方法各有利弊，进一步研究贝伐单抗对BAVM在内皮细胞功能和VEGF、Notch、EphrinB2分子方面的机制可能为其治疗提供理论基础，并可带来新进展。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.13.034

项目来源：国家自然科学青年基金(编号：H090681500995)

050000 石家庄市，河北医科大学第二医院神经外科(冯佳良、杨建凯、赵银龙、马万东、史学芳)；北京天坛医院神经外科(陈晓霖)

史学芳，050000 石家庄市，河北医科大学第二医院神经外科；

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R 321.6

A

1002-7386(2017)13-2036-05

2016-11-19)