胶质瘤中TERT启动子突变的研究进展

张成娟 魏冰 郭永军

(郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院 分子病理科 河南 郑州 450008)

·综 述·

胶质瘤中TERT启动子突变的研究进展

张成娟 魏冰 郭永军

(郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院 分子病理科 河南 郑州 450008)

胶质瘤；TERT；基因突变；研究进展

胶质瘤是中枢神经系统肿瘤中发病率最高、治疗最困难、预后最差的原发性肿瘤，发现有效的胶质瘤诊治分子靶点和预后预测分子标志物具有重要的科学意义和临床应用价值。目前，分子生物学的迅速发展给神经肿瘤学研究带来了一场深刻的变革，特别是胶质瘤的基础研究和临床研究的所有领域。本文就胶质瘤中最新发现的端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)的启动子突变进行探讨，分析TERT启动子突变在不同分级的胶质瘤中的差异，探讨TERT启动子突变在胶质瘤中的检测、临床意义及其作为药物治疗靶点的可能性。

1 胶质瘤的诊治现状

原发性中枢神经系统肿瘤发病率约(2～5)/10万，85%为颅内肿瘤，其中以胶质瘤最为多见，约占40%。根据2007年WHO中枢神经系统肿瘤分类，胶质瘤分为WHOⅠ～Ⅳ级，其中Ⅰ、Ⅱ级为低级别胶质瘤，Ⅲ、Ⅳ级为高级别胶质瘤[1]。胶质瘤是中枢神经系统肿瘤中发病率最高、治疗最困难、预后最差的原发性肿瘤，其中，成人高级别胶质瘤的1年及5年的总生存期(overall survival，OS)分别约为30%和13%[1]，高度恶性的多形性胶质母细胞瘤患者5年生存率仅在3%左右，严重威胁生命健康，因此揭示胶质瘤的发病规律以及发现有效的胶质瘤诊治分子靶点具有重要的科学意义和临床应用价值。

2 TERT的分子生物学功能

端粒酶最早于1985年在四膜虫中被发现[2]，人端粒酶是一种核糖核蛋白复合物，由人端粒酶逆转录酶(hTERT)、人端粒酶RNA组分(hTR)以及人端粒酶相关蛋白(hTEP1等)组成。端粒酶利用其自身hTR所携带的RNA为模板，在hTERT的逆转录催化下，合成端粒重复序列并连接到染色体末端，延长或稳定了随着细胞分裂而进行性缩短的端粒，在细胞永生化及恶性肿瘤的发生和发展中起到了重要的作用[3-4]。

在大多数肿瘤细胞中及永生化的细胞中都发现有端粒酶活性，80%～90%的人类肿瘤中有端粒酶激活[5]。TERT是端粒酶的催化亚单位，定位于5号染色体短臂的最末端(5p15.33)，为1个单拷贝基因，长度为40 kb，由16个外显子和15个内含子组成，其中核心启动子区为330 bp[6]。研究发现TERT表达变化不仅参与改变整个端粒酶的活性水平，而且其水平上调被认为是端粒酶被激活的关键步骤[7-8]。端粒酶重新激活是细胞癌变的一个重要细胞生物学异常事件，是细胞永生化及肿瘤发生的关键步骤[3]。

3 TERT启动子突变在脑胶质瘤中的临床意义分析

TERT启动子区突变广泛存在于黑色素瘤、膀胱癌、甲状腺癌、肝癌等多种组织中，同时研究发现，TERT启动子区突变也广泛发生于脑胶质瘤组织中，并且和病理类型及不良预后密切相关，是一个重要的分子标志物，可以用于胶质瘤辅助分型和预后判断，同时也是一个潜在的肿瘤分子治疗靶点[9]。

Eckel-Passow等[10]探讨了TERT启动子突变对脑胶质瘤患者预后的影响，该项大规模的多中心临床病例对照研究包含梅奥诊所(Mayo Clinic)、肿瘤基因组图谱(TCGA)以及加州大学(University of California，San Francisco，UCSF)，共进行了1 087例胶质瘤分子病理学检测。该研究表明在Ⅱ和Ⅲ级胶质瘤中，TERTp(TERT promotor)和IDH同时突变的患者总生存期最长，同时TERT、IDH和1p19q 3种分子学指标阴性组的患者总体生存期比TERT和IDH双重突变组或三重阳性组均明显短，同时，单独TERT启动子突变的患者预后最差；在Ⅳ级胶质瘤中，TERT启动子突变占74%。与此同时，《Oncotarget》也报道了国内相关数据，Killela等[11]观察了473例胶质瘤患者基因突变与预后的关系，发现根据IDH和TERTp的突变状态，将胶质瘤分为4个分子病理学亚型，其预后明显不同：IDH m/TERTp m预后最好，其次为IDH m/TERTp wt，IDH wt/TERTp wt预后较差，而IDH wt/TERTp mut预后最差。其他的研究小组也相继发现了TERT启动子突变在胶质瘤中的预后意义[12-14]。TERT启动子的突变热点是C228T和C250T，分别位于转录起始位点上游的124位和146位，这些突变可导致TERT的mRNA、蛋白及其酶活性增加，从而增加端粒长度[15-17]。TERT启动子突变主要见于原发型多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)和少突胶质细胞瘤中，在星形细胞瘤和继发性GBM中发生率较低，研究表明，TERT启动子突变与GBM的恶性生物学行为密切相关，同时，TERT启动子突变对患者预后的影响与IDH突变状态有关，在IDH突变的低级别及Ⅲ级胶质瘤中，TERT启动子突变患者的OS和无进展生存期(progression-free survival，PFS)较长，在IDH 野生型的低级别及Ⅲ级胶质瘤中，TERT启动子突变患者的OS和PFS较短[18-20]。

TERT启动子区突变对于胶质瘤辅助分型和预后判断具有重要的临床意义。同时，TERT在肿瘤中特异性的高表达状态，使TERT作为“通用肿瘤抗原”的肿瘤免疫治疗策略是一种很有前景的免疫治疗方法。其中，TERT的T细胞表位肽疫苗能够诱导机体产生特异性免疫应答，在小鼠体内也显示了抗肿瘤效应，并已进入人体试验阶段，显示出较好的应用前景，是一个潜在的肿瘤分子治疗靶点[21-22]。

4 结语

相比较传统的形态病理学，分子病理学技术能够提供更全面、更客观的依据，从而更好地指导肿瘤的靶向治疗和预后评估。脑胶质中TERT基因的检测将为胶质瘤的辅助诊断和预后提供重要的依据，根据IDH/TERTp突变划分的胶质瘤分子病理学分型对评估患者预后具有极其重要的意义，同时针对TERT基因的端粒酶抑制剂药物的开发，将会为恶性肿瘤基因治疗提供新的方法。

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河南省医学科技攻关计划项目(201303192)；

郭永军，E-mail：yongjunguo@hotmail.com。

R 739.4

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.06.026

2016-09-27)

河南省科技攻关计划项目(162102410046)。