慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞患者血浆N端脑钠肽前体、D二聚体及纤维蛋白原水平监测的临床意义

陈云霞，李敏，陈晓香，张永娟

(廊坊市人民医院呼吸科，河北 廊坊 065000)

慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞患者血浆N端脑钠肽前体、D二聚体及纤维蛋白原水平监测的临床意义

陈云霞，李敏，陈晓香，张永娟

(廊坊市人民医院呼吸科，河北 廊坊 065000)

目的探讨联合检测血清中N端脑钠肽前体(NT-proBNP)、D-二聚体(D-dimer)及纤维蛋白原(Fib)对慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺栓塞(PE)患者的诊断价值。方法回顾性分析廊坊市人民医院2011年2月至2015年6月收治的133例单纯COPD患者（COPD组）和70例COPD合并PE患者（COPD+PE组）血清NT-proBNP、D-dimer及Fib水平，统计分析三项指标在两组间的差异及其与氧分压的相关性。结果与COPD组比较，COPD+PE组患者的NT-proBNP[(2 800.00±1 424.55)pg/mL vs(1 842.75±813.8)pg/mL]、D-dimer[(1 297.77±445.59)ng/mL vs (745.26±258.62)ng/mL]及Fib[(6.83±1.27)g/L vs(4.01±0.92)g/L]水平均明显增高，差异均有统计学意义（P＜0.05），且NT-proBNP、D-Dimer和Fib水平分别与患者的氧分压呈负相关（r=-0.708、-0.697、-0.706，均P＜0.05）。结论COPD合并PE患者的血清NT-proBNP、D-Dimer和Fib水平增高，且与患者缺氧严重程度相关，其可作为临床筛查COPD合并PE的无创指标。

慢性阻塞性肺疾病；肺栓塞；N端脑钠肽前体；D-二聚体；纤维蛋白原

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是临床常见疾病。临床上经常遇有顽固性右心衰竭、肺动脉高压、严重低氧血症的患者，对其进行肺动脉血管成像(computed temography pulmonary angiography，CTPA)检查后发现合并肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。COPD是PE的危险因素之一，COPD患者合并PE是非COPD患者的3～4倍[1]，且临床症状与AECOPD相似，极易造成漏诊而延误治疗，重者造成患者死亡。本文统计分析单纯COPD和COPD合并PE患者的N端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)、D-二聚体(D-dimer)、纤维蛋白原(Fibrinogen，Fib)、氧分压(oxygen pressure，PO2)水平，以及NT-proBNP、D-dimer、Fib分别与PO2的关系，从而探讨联合检测血清中NT-proBNP、D-dimer及Fib在COPD合并PE诊断中的价值，为临床更简便、无创的诊断COPD合并PE提供可行的方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2011年2月至2015年6月我院收治的203例COPD患者的临床资料。COPD诊断符合2013年中华医学会呼吸分会制定的《COPD诊治指南》[2]；PE诊断符合2001年中华医学会呼吸病分学会制定的《肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)》[3]。203例患者中男性107例，女性96例，年龄38～94岁，平均(66±13)岁。经CTPA检查单纯COPD133例(COPD组)，男性70例，女性63例；年龄38～94岁，平均(66±13)岁。合并PE 70例(COPD+PE组)，男性37例，女性33例；年龄39～90岁，平均(67±12)岁。两组患者的性别、平均年龄比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。排除肿瘤、遗传性疾病、近两个月内外伤/手术、左心衰竭、行有创机械通气以及资料不完整者。

1.2 仪器与试剂 NT-proBNP和D-dimer测定采用免疫荧光法，应用梅里埃mini-Vidas全自动酶标仪及其配套试剂盒；Fib测定采用磁珠凝固法，应用Stago-compact全自动凝血分析仪及其配套试剂盒；PO2采用同电极测定原理，应用GEM Premier3000血气机及其配套试剂盒。

1.3 方法 患者入院第一时间采血送检D-dimer、NT-proBNP、Fib及动脉血气。NT-proBNP用STT50C促凝管采血，D-dimer及Fib用3.2%柠檬酸钠抗凝，动脉血气应用BD预设型动脉血气针。住院期间行心脏超声及CTPA检查。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件包进行数据分析，计量资料经单样本K-S检验符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，相关分析采用双变量Pearson分析，计数资料构成比采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的NT-proBNP、D-dimer、Fib、PO2水平比较 COPD+PE组患者的血清NT-proBNP、D-dimer、Fib水平较单纯COPD组显著增高，PO2显著下降，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的NT-proBNP、D-dimer、Fib、PO2水平比较(±s)

表1 两组患者的NT-proBNP、D-dimer、Fib、PO2水平比较(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

组别COPD组COPD+PE组t值P值例数133 70 NT-proBNP(pg/mL) 1 842.75±813.83 2 800.00±1 424.55 8.317 0.004 D-dimer(ng/mL) 745.26±258.62 1 297.77±445.59 4.456 0.036 Fib(g/L) 4.01±0.92 6.83±1.27 4.729 0.031 PO2(mmHg) 73.69±11.06 59.06±8.13 5.127 0.025

2.2 NT-proBNP、D-dimer、Fib水平与PO2水平相关性 相关性分析显示，患者血清NT-proBNP、D-dimer、Fib水平均与PO2水平呈负相关，见表2。

表2 NT-proBNP、D-dimer、Fib水平与PO2水平相关性(±s)

表2 NT-proBNP、D-dimer、Fib水平与PO2水平相关性(±s)

临床指标 数值PO268.65±12.29(mmHg) r值P值NT-proBNP(pg/mL) D-dimer(ng/mL) Fib(g/L) 2 172.84±1 155.00 999.70±419.56 5.13±1.09 -0.708 -0.697 -0.706 0.013 0.024 0.016

3 讨 论

COPD是临床常见疾病，患者因长期缺氧和慢性炎症导致肺血管内皮细胞损伤、肺血管弥漫性痉挛和肺动脉高压，同时因继发性红细胞增多症导致血液粘稠度增加，形成COPD高凝状态。COPD的高凝状态是PE的独立危险因素。Rizkallah等[4]Meta分析发现，19.9%COPD患者的咳嗽、呼吸困难等表现可能由PE诱发；王同生等[5]发现33.2%无法解释病因的AECOPD由PE诱发；而王辰等[6]报道AECOPD死亡患者尸检89.8%病例有肺动脉原位血栓形成。本研究COPD合并PE的发病率为34.48%，但部分危重患者因严重血流动力学障碍及机械通气等因素不能完成CPTA检查未统计在内，故COPD合并PE的实际发病率可能更高。合并PE的COPD患者死亡率显著高于单纯COPD患者。Zvezdin等[7]对43例24 h内死亡的AECOPD急诊患者尸检结果发现，其中8例死于PE。CTPA是诊断PE的金标准，但因为需要搬动患者、应用碘造影剂、高费用等因素造成CTPA在临床实际应用受限。因此筛查诊断COPD合并PE的血清学指标，对于及早诊断治疗、改善预后、减少死亡率等有着重大意义。

BNP是一种具有强大利钠、利尿、扩张血管等生物活性的肽类激素，当心室的压力与容量负荷增高时，血清BNP水平可迅速增高。临床多以检测NT-ProBNP水平来反应血清BNP水平。Ozdemirel等[8]发现NT-proBNP与COPD患者右心功能不全程度正相关，且与COPD患者的活动受限程度相关。本研究结果显示，COPD+PE组患者血浆NT-Pro BNP水平较单纯COPD组明显升高(P=0.004)，提示COPD合并PE患者较单纯COPD患者右心负荷更重。这与COPD患者在长期缺氧和反复肺部感染导致肺血管重塑基础上，PE致有效肺血管床进一步减少、V/Q严重失调后加重的低氧血症使肺血管痉挛、右心后负荷进一步增加有关。另外低氧、代偿性红细胞增生等可刺激心肌细胞合成与分泌更多BNP[9]；肺微循环血管网的破坏使BNP降解减少[9]，导致血清NT-proBNP水平增高。本研究发现NT-ProBNP水平与氧分压水平呈负相关(r=-0.708，P=0.013)，提示高NT-proBNP水平COPD患者病情更重。

D-dimer是交联纤维蛋白降解产物，血栓形成继发纤溶使其血清浓度升高。COPD患者因长期低氧、慢性炎症、血管内皮损伤等致前血栓状态[9]，且常伴有微血管原位血栓形成[6]，D-dimer水平高于正常人。但当明确合并血栓性疾病时，血清D-dimer水平进一步增高[5，10]。Evrim等[11]对148例COPD患者研究发现，没有合并PE时，36%COPD患者D-dimer水平高于正常参考值500 μg/L，当合并PE时，其D-dimer的平均水平高达2 380 μg/L，通过ROC曲线得出的诊断界值为950 μg/L。本研究发现，COPD+PE组患者D-dimer水平明显高于单纯COPD组(P=0.031)。因此以普通人群的标准D-dimer＞500 μg/L为界值筛查COPD合并PE敏感性显著降低，但当D-dimer水平显著增高时，需高度警惕合并PE。所以D-dimer的阴性排除价值高于其阳性预测价值。建议对D-dimer显著增高的COPD患者行CTPA检查或无禁忌情况下抗凝治疗以期改善预后、降低死亡率。本研究显示D-dimer水平与氧分压水平呈负相关(r=-0.697，P=0.024)，说明D-dimer在一定程度上反映COPD的严重程度。

Fib即凝血因子I，其主要生理作用是参与凝血过程。Fib同时也是一种急性期反应蛋白，可作为气道炎症的判断指标。丹麦学者的研究发现，Fib水平与COPD患者的FEV1呈负相关，与AECOPD住院率呈正相关，不受吸烟、年龄、性别、职业和近期呼吸道感染等因素的影响[12]。国内的临床研究结果也显示COPD组患者Fib含量明显高于正常对照组，并且AECOPD患者血浆Fib水平更高[13]。本研究结果显示，COPD+PE组患者血浆Fib水平高于单纯COPD组，且Fib水平与氧分压水平呈负相关(r=-0.706，P=0.016)。分析原因，COPD合并PE较单纯COPD患者缺氧更重，随之而来的全身炎症反应及酸中毒程度更重，大量炎症介质释放，Fib作为一种气道炎症的急性期反应蛋白血清水平显著增高；同时COPD合并PE患者炎症反应和酸中毒介导的血管内皮细胞损伤更重，内皮下纤维及胶原暴露，激活凝血因子Ⅷ，启动内源性凝血系统，Fib作为重要的凝血因子其血清水平显著增高。

综上所述，当COPD合并PE时血清NT-proBNP、D-Dimer和Fib水平较单纯COPD增高，可作为临床筛查COPD合并PE的无创指标，且与患者病情严重程度相关。今后我们将分析NT-proBNP、D-dimer、Fib在COPD合并PE患者的动态变化，以及上述指标与肺功能、活动耐量、死亡率的关系，明确上述指标与预后的相关性，以期更全面指导临床。

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Clinical value of measuring NT-proBNP,D-dimer and Fib plasma level in chronic obstructive pulmonary disease patients with pulmonary embolism.

CHEN Yun-xia,LI Min,CHEN Xiao-xiang,ZHANG Yong-juan. Department of Respiratory Medicine,the People's Hospital of Langfang City,Langfang 065000,Hebei,CHINA

ObjectiveTo determine the value of measuring N-terminal pro-brain natriuretic peptide(NT-proBNP),D-dimer and Fibrinogen(Fib)in the chronic obstructive pulmonary disease(COPD)patients with pulmonary embolism(PE).MethodsThe plasma levels of NT-proBNP,D-dimer and Fib in 133 COPD patients(COPD group)and 70 COPD patients with PE(COPD+PE group)in the People′s Hospital of Langfang City from February 2011 to June 2015 were detected.The differences in three indexes between the two groups were statistically analyzed,and the correlation with partial pressure of oxygen was analyzed.ResultsThe levels of NT-proBNP,D-dimer,and Fib were significantly increased compared with those in COPD group,(2 800.00±1 424.55)pg/mL vs(1 842.75±813.83)pg/mL,(1 297.77± 445.59)ng/mL vs(745.26±258.62)ng/mL,(6.83±1.27)g/L vs(4.01±0.92)g/L,P＜0.05.The plasma levels of NT-proBNP,D-dimer and Fib were negatively correlated with PaO2(r=-0.708,-0.697,-0.706,all P＜0.05).ConclusionThe plasma levels of NT-proBNP,D-dimer and Fib are increased in COPD patients with PE and are related to the severity of hypoxia in patients,which could be used as a clinical noninvasive indicator for screening COPD with PE.

Chronic obstructive pulmonary disease(COPD);Pulmonary embolism;N-terminal pro-brain natriuretic peptide(NT-proBNP);D-dimer;Fibrinogen(Fib)

R563

A

1003—6350（2017）01—0023—03

2016-07-06)

河北省廊坊市科技支撑计划（编号：2014-013009C）

陈云霞。E-mail：36504271@qq.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.01.007