肿瘤局部脉冲电刺激对心电活动的影响

徐嘉+张晓刚

【摘要】 目的：探討肿瘤局部脉冲电刺激对心电活动的影响及对癌性疼痛的缓解作用，寻找肿瘤患者经皮电刺激止痛的安全阈值。方法：选取自愿接受肿瘤局部脉冲电刺激治疗的实体瘤疼痛患者52例，观察心电图改变及疼痛缓解程度。结果：（1）脉冲电刺激电压在45 V时，发生偶发室上性期前收缩患者增加2例，且与脉冲电刺激相关性不能排除；脉冲电刺激电压在50 V时，偶发室上性期前收缩患者增加3例，偶发室性期前收缩患者增加2例，且与脉冲电刺激相关性不能排除；脉冲电刺激电压在45、50 V时，发现4例患者出现不同于正常形态的qRs波群，初步认为和脉冲电刺激相关，称为脉冲电刺激诱发的融合波。（2）不同脉冲电刺激时间心律失常情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。（3）脉冲电刺激前后心率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。（4）脉冲电压在35 V时，不同刺激频率间心律失常情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。（5）在脉冲电刺激下，肿瘤疼痛可在一定程度上缓解；35 V电压时，疼痛缓解显效率与其他电压比较，差异有统计学意义（P<0.05）；第4～8天疼痛缓解情况好于第1天，差异有统计学意义（P<0.05）。（6）电压≤50 V，脉冲电刺激未致局部皮肤出现损害。结论：电压不超过40 V，频率1～3 Hz，肿瘤局部脉冲电刺激对心电活动无确切影响；刺激电压35 V，刺激时间4 d以上，止痛效果显著。

【关键词】 肿瘤； 脉冲电刺激； 心电活动

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.3.002 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）03-0004-05

【Abstract】 Objective：To investigate the effects of local tumor electric-impulse stimulation on electrocardia action and its effects on the relief of cancer pain.To search for the safe threshold of tumor patients through the transcetaneous electrical stimulation.Method：52 patients with solid tumor pain were selected to accept electric-impulse stimulation treatment.The changes in electrocardiogram and pain were observed.Result：（1）When 45 V voltage was selected for an experimental stimulation，occasional supraventricular extrasystoles were found in 2 new patients，but relationships with electric-impulse stimulation could not be ruled out.When 50 V voltage was selected for an experimental stimulation，occasional supraventricular extrasystoles were found in 3 new patients.Occasional ventricular extrasystoles were found in 2 new patients，the relationships with electric-impulse stimulation also could not be ruled out.When 45 V，50 V voltage were selected for an experimental stimulation，waves being different shapes from normal qRs waves were produced in 4 patients，they were preliminary consideration related with electric-impulse stimulation，they were called the fusion waves generated by the electric-impulse stimulation.（2）The differences in the occurrence of arrhythmia among different time of electric-impulse stimulation were not statistically significant（P>0.05）.（3）The difference in the heart rate between before and after electric-impulse stimulation was not statistically significant（P>0.05）.（4）At the voltage of 35 V，The differences in the occurrence of arrhythmia among different stimulus frequency were not statistically significant（P>0.05）.（5）Cancer pain could be alleviated to some extent by electric-impulse stimulation.At the voltage of 35 V，the analgesic effects were the best，compared with the other voltage，the differences were statistically significant（P<0.05）.The pain relief situations at the fourth to eighth day were better than the first day，the differences were statistically significant（P<0.05）.（6）When the voltage was lower or equal to 50 V，

the local skin was not damaged.Conclusion：When the voltage is less than or equal to 40 V at 1-3 Hz of frequencies，local tumor electric-impulse stimulation has no obvious impact on electrocardia action.At the stimulant voltage equal to 35 V and the stimulant times more than 4 days，the pain relief effect is remarkable.

【Key words】 Tumor； Electric-impulse stimulation； Electrocardia action

first-authors address：The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China

中国2015年有4 292 000例癌症新发病例[1]。正在进行治疗的1/3癌症患者，新近诊断的1/4癌症患者和3/4晚期癌症患者合并疼痛[2-4]。他们的存活时间可能数月到数年，如不能得到恰当有效的止痛，势必使患者长期遭受癌痛的折磨，并对他们的精神、心理、睡眠、社交及整体生活质量造成极大影响。常规止痛疗法从非甾体类到强阿片类，从单一用药到联合用药，从痛觉神经干离断到肿瘤非根治性切除，不仅副作用大、有创，而且给患者带来了极大的次生伤害。

电刺激疗法在1961年由Liberson等发明。1962年被正式定名为功能性电疗法（Functional Electrical Stimulation，FES）。那时用低频电刺激使无神经支配的肌肉收缩，替代或矫正器官和肢体失去的部分功能。随着对电刺激疗法认识的不断深入，目前FES已广泛应用于临床各个领域。如用于调整呼吸，救治呼吸中枢麻痹的膈神经刺激器；调整胃肠功能、控制膀胱功能的植入电极，用于病窦综合征和心律失常的心脏起搏器等。在心肌相对不应期进行电刺激，可增强心肌收缩力，缓解心衰症状。精神科采用电休克疗法治疗重度抑郁症、躁狂急性发作、精神分裂症等疾病，并取得满意效果。

在肿瘤方面，电刺激疗法的应用是目前热门的研究领域。宁周雨等[5]研究提示不可逆电穿孔能够明显增加肝脏移植瘤组织凋亡。刘颖等[6]研究提示不可逆性电穿孔使山羊肝脏消融区域内组织被完全消融。张琳等[7]研究证实电化学治疗兔肝VX2肿瘤模型2周内残余肿瘤细胞的增殖活性明显降低，凋亡指数明显增加，缝隙连接细胞间通讯功能明显改善，侵袭能力明显降低。电刺激对动物实体肿瘤组织具有明确的破坏作用，但对人类肿瘤的应用，相关研究报道较少。

当刺激临近心肌時，1 V的电压亦会対心肌的电生理活动产生显著影响，起搏器的原理便是如此。离心脏较远，特别是肿瘤患者，他们一般情况差、内环境存在不同程度紊乱，对电压、频率、刺激时间耐受性与正常人相比存在显著差异。既保证肿瘤治疗效果，又保证治疗安全显得尤为重要。探索肿瘤患者电刺激对心电活动的影响具有极大的实际意义。在止痛方面，目前研究最多的是经穴位电刺激止痛[8-11]。在肿瘤的体表投影位置进行直接的电刺激止痛研究甚少，其有效性和安全性需进一步证实。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年3月-2015年11月实体瘤部位疼痛住院患者52例，其中窦性心律35例，窦性心律伴偶发房性期前收缩3例，窦性心律伴偶发室性期前收缩2例，窦性心动过速

3例，窦性心动过速伴偶发房性期前收缩1例，窦性心动过速伴右束支传导阻滞2例，窦性心律伴偶发房性期前收缩、左束支传导阻滞、ST-T改变1例，窦性心律伴右束支传导阻滞

1例，窦性心律伴左前分支阻滞1例，窦性心律伴ST-T改变3例。女23例，男29例，结肠癌17例，肝癌25例，卵巢癌6例，骨肉瘤4例。年龄12～93岁，平均（59.7±19.1）岁，体重29～78 kg，平均（55.4±9.7）kg。确诊肿瘤时间1～15个月，平均（6.7±3.8）个月。彩超检查实体肿瘤直径1.5～5.2 cm，平均（3.1±1.4）cm。实体肿瘤距离心尖直线距离11.5～59.1 cm，平均（27.1±10.5）cm。其中7例合并2型糖尿病，5例合并冠状动脉粥样硬化性心脏病，12例合并慢性乙型肝炎。

1.2 设备

成都泰盟科技生产的BL-420F生物机能实验仪，心电监护仪，心电图机。

1.3 操作方法

1.3.1 刺激部位选择 取平卧位，生物机能实验仪输出电极的正负极分别紧密接触于肿瘤垂直体表投影的两侧皮肤。

1.3.2 刺激基本参数 选择方波，波宽：10 ms。脉冲电刺激每次持续时间为60 min，每日刺激1次。

1.3.3 刺激频率耐受选择 基本参数：波宽10 ms、电压35 V。刺激频率1、2、3 Hz。由1 Hz开始刺激，10 min/次，心电图无变化，患者无不适后逐渐增加频率至3 Hz，如心电图有变化或患者有不适减1 Hz。选择频率耐受标准是心电图无变化患者无不适的最大频率。选择频率耐受完毕后开始脉冲电刺激实验，每60分钟为1次实验。

1.3.4 刺激电压耐受选择 基本参数：波宽10 ms，频率1 Hz。选择电压5、10、15、20、25、30、35、40、45、50 V。由5 V开始，每次电刺激时间为10 min，心电图无变化，患者无不适症状后逐渐增加电压。心电图有变化或患者有不适则降低电压。选择电压耐受标准是心电图无变化及患者无不适的最大电压。选择电压耐受完毕后开始脉冲电刺激实验，每60分钟为1次实验。

1.4 观察指标

1.4.1 心电图 每次实验心电监护150 min，以随机摄像方式保存心电图。监护仪电极安放位置：RL，右锁骨中线剑突水平处；RA，胸骨右缘锁骨中线第一肋间；LL，左锁骨中线剑突水平处；LA，胸骨左缘锁骨中线第一肋间；C，胸骨左缘第四肋间。监护仪电压定标5 mm近似于2 mV，扫描速率为200 mm/s，监护仪持续监测Ⅱ导联心电图信号。每天记录1次标准12导联心电图，所有心电图资料均由心电图室高级职称医师分析。具体指标如下，轻度心律失常：如窦速、窦不齐、室性期前收缩、室上性期前收缩等。刺激心律：脉冲电刺激产生的qRs波。恶性心律失常：如窦性停搏、室性逸搏、室速、室颤等。

1.4.2 不适症状 任何新的不适症状和体征。

1.4.3 疼痛缓解标准 疼痛等级以无痛、轻度、中度、重度表示[12]。脉冲电刺激实验结束后，通过问诊由患者主观感觉获得。无效（NR）：刺激前后疼痛无变化。轻度缓解（MR）：与刺激前相比疼痛程度稍减弱，仍有显著疼痛感，影响睡眠。明显缓解（PR）：与刺激前相比疼痛程度显著减弱，生活正常，基本不影响睡眠。完全缓解（CR）：无痛。

1.4.4 局部组织学变化 通过肉眼，观察实验刺激后局部皮肤损伤，包括潮红、皮疹、水肿、烧焦等。

1.5 统计学处理

全部数据用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料采用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脉冲电刺激诱发心律失常与电压的关系

电压≤40 V，心律失常例数未见增加；电压45 V，发生偶发室上性期前收缩患者增加2例，且与脉冲电场相关性不能排除；电压50 V，发生偶发室性期前收缩患者增加2例，偶发室上性期前收缩患者增加3例，且与脉冲电刺激相关性不能排除；电压45、50 V，4例患者偶发出现不同于正常形態的qRs波，初步认为是脉冲电刺激引起，称脉冲电刺激诱发的融合波（图1）；但与刺激前心律失常情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。在20、25、30、35、40 V电压时，心律失常例数减少，但与刺激前比较，差异无统计学意义（P>0.05）。电压≤50 V，17例原有心律失常未见加重，见表1。

2.2 不同刺激时间和心律失常的关系

标定刺激参数：波宽10 ms、电压35 V。在脉冲电刺激第1天，3例发生期前收缩，1例为室性期前收缩，2例为房性期前收缩，第2天后再未观察到期前收缩。在脉冲电刺激第1天、第4天，1例偶发可疑脉冲电刺激诱发的融合波（图2），之后未再出现。不同时间心律失常情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 不同刺激频率与心律失常发生的关系

标定刺激参数：波宽10 ms、电压35 V。1例在脉冲电刺激频率3 Hz时偶发刺激心律，1、2 Hz均未见心律失常增加及出现刺激心律，不同刺激频率间心律失常情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.4 脉冲电刺激致心率变化

刺激前平均心率（88.6±15.2）次/min，刺激后平均心率（89.7±15.9）次/min，刺激前后心率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.5 脉冲电刺激与疼痛耐受的关系

2.5.1 疼痛耐受程度与不同电压的关系 脉冲电刺激肿瘤局部，患者主观感受能使疼痛缓解。35 V电刺激疼痛缓解（MR+PR+CR）40例（76.92%），其中显效（PR+CR）12例（23.07%），显效率与其他电压比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

2.5.2 疼痛耐受程度与不同时间的关系 第3天疼痛缓解9例，其中显效2例，与第1天比较，差异无统计学意义（P>0.05）；第4天疼痛缓解21例，与第1天比较，差异有统计学意义（P<0.05）；第5天疼痛缓解26例和显效7例，与第1天比较，差异有统计学意义（P<0.05）；第8天疼痛缓解最高，39例（75.00%），见表5。

2.6 刺激电压≤50 V局部皮肤的改变

脉冲电刺激电压≤50 V，局部皮肤未见红肿、皲裂、烧焦等组织学损害。

3 讨论

3.1 电压≤40 V，频率1～3 Hz，肿瘤局部脉冲电刺激对心电活动无确切影响

脉冲刺激电压≤40 V时，全部患者无新发心律失常，这与陈德厚等[13]的研究结论相似。电压逐渐加大，开始出现室上性及室性期前收缩，并发现脉冲电刺激产生融合波，未见室性心动过速、室颤、室性逸搏、窦停等恶性心律失常及死亡患者。可见随着电场增加，心律失常呈增加趋势。这也证实了蒋清安等[14]的研究，在电场≤3.0 V/cm的条件下，对心电活动的干扰尚在安全范围，但逐渐增高电场，发生心律失常的风险亦明显增加，两者呈正相关。李迪俊等[15]的研究发现在S1～S2间期中加发阈下条件单个刺激和串刺激，可使心房相对不应期延长，心室相对及有效不应期延长，抑制心房及心室起搏节律。本次研究中，20、25、30、35、40 V电压时心律失常例数减少，可能亦与其抑制心肌兴奋性有关。

脉冲电刺激第1天轻度心律失常增加3例，均为偶发期前收缩，之后未再增加，与刺激前相比，差异无统计学意义（P>0.05），考虑与患者情绪紧张及癌痛不适本身有关。何国祥等[16-17]研究发现低压电场促进兔MI缺血模型心肌毛细血管新生，缩小实验性兔MI面积，降低心肌纤维化程度，改善左心室功能，对梗死心肌起到保护作用。第6天、第7天、第8天可见轻度心律失常例数减少，亦可能与其改善心肌供血相关，但与刺激前相比，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究中未出现恶性心律失常及死亡患者。说明低压脉冲电刺激本身比较安全，不会随着刺激时间延长发生心律失常增加，脉冲电刺激时间与心律失常发生无确切关系。

Arneric等[18]及Del Bo等[19]的研究提示，电刺激小脑顶核可使儿茶酚胺、加压素等缩血管活性物质减少，乙酰胆碱生成增多，促使交感神经活性降低、迷走神经活性增强，从而使自主神经功能失调得到有效改善。张巧英等[20]进一步研究发现该方法还可显著减少室性早搏、室上性早搏、短阵室上性心动过速。王艺明等[21]电刺激大鼠岛叶皮质及皮质下中枢时，发现大鼠心率增快。心脏受双重植物神经支配，心率的快慢除了与心脏自律性有关，还与自主神经功能密切相关。人体皮肤分布大量的交感和副交感神经末梢，电刺激皮肤末梢亦可影响植物神经功能，出现心率的改变，但本研究在刺激参数35 V、1 Hz时，未发现心率明显改变，可能与刺激电压过低有关。

电压35 V，脉冲电刺激频率1～3 Hz，未发现心律失常例数明显增加。李永林等[22]对小鼠采取不同频率电刺激也发现在10 V刺激电压时，0～1000 Hz频率不能诱发心律失常。但邱杰等[23]对猪的频率耐受研究发现电压35 V、频率2 Hz的脉冲电刺激是安全的，电压超过35 V或频率超过2 Hz的脉冲电刺激猪肝区均可诱发心律失常，但非恶性心律失常。上述研究说明心律失常的发生由刺激电压的大小和频率的高低共同影响。在电压足够低时，频率不能够单纯诱发心律失常，只有当电压足够高时，适当的频率才会诱发心律失常。

3.2 低压低频局部脉冲电刺激对癌性疼痛有缓解作用

陈良良等[24]的研究发现经皮神经电刺激（Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation，TENS）治疗可明显提高荷瘤鼠的痛阈。丁翔等[25]的研究提示高频经皮神经电刺激可一定程度缓解膝骨关节炎患者的疼痛症状。李娜等[26]的研究发现低频电刺激对慢痛有明显抑制作用，高频电刺激对快痛和慢痛均有抑制作用。该研究也证实，电刺激确实能使癌痛缓解，35 V电压止痛效果最好，一旦刺激电压大于个体的耐受电压，副反应会明显增高。刺激时间需4 d以上效果顯著，刺激时间长较刺激时间短效果好。

虽然电刺激能使疼痛缓解已被证实，但是作用机制不十分清楚。可能的机制有低频率的脉冲电刺激促进脊髓和脑的高级中枢释放内源性阿片类物质内啡肽和脑啡肽，该类物质的止痛作用已经明确，陈良良等[24]用纳洛酮将其阻断后，发现荷瘤鼠的痛阈呈下降趋势；神经降压素的疼痛调节作用，谢俊霞等[27]电刺激大鼠下丘脑弓状核发现促进神经降压素的释放，产生明显的镇痛效应；感觉神经传导途中遇刺激脉冲电信号，使轴突后膜发生超极化及超极化反跳现象，从神经分子水平上延迟或阻断疼痛信号传导及恶性循环，产生镇痛作用。

综上所述，肿瘤局部适宜脉冲电刺激对心电活动无确切影响。电压≤50 V脉冲电刺激局部皮肤未见红肿、皲裂、烧焦等组织学损害。该项治疗可有效减轻患者痛苦，具有无创、方便、安全、经济的特点，适合推广普及。

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（收稿日期：2016-09-27）