帕金森病治疗的新进展

吴 煜， 邹显巍

(1.成都医学院， 四川 成都 610500 2.成都医学院第一附属医院神经内科， 四川 成都 610500)

文献综述

帕金森病治疗的新进展

吴 煜1， 邹显巍2

(1.成都医学院， 四川 成都6105002.成都医学院第一附属医院神经内科， 四川 成都610500)

帕金森病； 药物治疗； 手术治疗； 细胞移植； 基因治疗

随着人口的老龄化，帕金森病的发病率逐年上升，严重影响患者的工作和生活，给家庭和社会都带来了沉重的负担[1]。目前首选的治疗方式仍为药物治疗，且为主要的治疗手段。脑深部刺激术(Deep brain stimulation,DBS)等技术在我国也逐步开展。虽然都不能治愈帕金森病，但规范的全面长程管理能更好的改善患者的生存质量。随着对疾病的深入研究和技术更新，帕金森病的治疗也在飞速进展，为临床医生提供更好的决策手段。

1 药物治疗

1.1早期PD的治疗(Hoehn-Yahr 1～2.5级):由于帕金森病早期进展非常迅速，因此一旦早期诊断，就要开始早期治疗，争取掌握疾病修饰治疗的时间。对于早期的帕金森患者，主要以药物治疗为主。

1.1.1多巴胺受体激动剂(dopamine agonists,DAs) 早期帕金森病的首选治疗。DAs能直接作用于纹状体突触后多巴胺受体，因半衰期较长能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲样”刺激，可以减少和推迟运动并发症的发生。早期患者使用DAs单药起始治疗，既能够确保其剂量足以保证疗效和延缓左旋多巴的使用，还可以减少异动症的风险和延长蜜月期[2]。所以DAs常适用于早发型患者病程初期。二项随机对照双盲研究表明，在早期和晚期的PD患者中，盐酸普拉克索缓释片能够安全有效的控制帕金森病症状，并能显著提高患者的依从性[3]。其缓释片已于2015年在国内上市。罗匹尼罗对早中晚期PD 均有较好疗效。可单独使用，也可作为辅助用药与左旋多巴复方制剂联用。国内的一项多中心随机对照双盲研究证实[4]，罗匹尼罗缓释剂能够改善帕金森患者症状、减少左旋多巴的用药剂量。在使用罗匹尼罗缓释剂时，也未出现其他安全性问题[5]。罗替戈汀作为透皮贴剂，能够持续释放药物，消除首关效应，提供稳态血药水平。罗替戈汀透皮贴剂在PD患者中的各阶段从轻度症状和最小功能残疾(Hoehn-Yahr 1级)到增加症状严重性和残疾(Hoehn-Yahr 4级)都是有效的[6]。但在使用以上DAs时，已观察到大量患者发展为冲动控制障碍，例如强迫性购物，病理性赌博或性欲亢进[7]。

1.1.2复方左旋多巴:帕金森病的发病机制是黑质纹状体受损，多巴胺的合成、存储及释放减少，从而导致震颤、肌强直、运动迟缓一系列临床症状，因此左旋多巴的替代治疗是最有效的治疗。目前主要包括苄丝肼左旋多巴(美多芭)、卡比多巴左旋多巴(息宁)两大类。有常释剂、控释剂和水溶剂等不同剂型。2015年初，美国食品和药品管理局(FDA)通过了RYTARY (IPX066)，即卡比多巴-左旋多巴缓释制剂。Rohit Dhall等[8]对多项关于RYTARY (IPX066)的研究证据分析表明，与其他左旋多巴制剂相比，该药不会加重运动障碍，不仅能够改善早期和晚期患者的症状，还能显著改善统一帕金森病评分量表评分和“开”期时间。而在耐受性和安全性方面和其他多巴制剂相当。但复方左旋多巴长期治疗，脉冲式多巴胺能刺激，将导致突触后多巴胺受体改变，GABA能传出神经的谷氨酸受体上调，增加运动并发症如异动症和严重症状波动的风险，因此早期PD患者，尤其是年龄<65岁的年轻患者，通常复方左旋多巴不作为起始治疗。Schapira等对STRIDE-PD 研究分析表明随着剂量增加，异动症的发生率显著升高[9]。

2 中晚期帕金森病的治疗(Hoehn-Yahr 3～5级)

中晚期帕金森病患者临床表现复杂，包括疾病本身的进展，也有药物副作用的因素。对于中晚期帕金森患者的治疗，既要控制运动症状，又要处理伴发的运动并发症和非运动症状。尽量能做到持续的多巴胺能刺激治疗。除了目前普遍适用的多巴胺受体激动剂普拉克索外，还有其他的药物选择。

2.1运动并发症的治疗:运动并发症主要包括症状波动和异动症。症状波动主要包括剂末恶化(end of dose deterioration)、开关现象(on-off phenomenon)。异动症主要包括剂峰异动症(peak-dose dyskinesia)、双相异动症(biphasic dyskinesia)和肌张力障碍(dystonia)。

2.1.1儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂:该药对纹状体突触后膜DR产生持续性多巴胺能刺激，通过抑制脑内、脑外COMT活性，来提高左旋多巴生物利用度，从而显著改善左旋多巴的疗效。所以作为左旋多巴制剂的辅助药物与其同时使用。不仅能改善症状，还能预防或延缓运动并发症的发生。目前已经上市的有恩他卡朋和托卡朋两种。在疾病的中晚期应用复方左旋多巴疗效减退时，可以添加恩他卡朋或托卡朋治疗，从而达到进一步改善症状的作用。恩他卡朋具有中等功效，但需要多次给药。而托卡朋则安全性较差。Opicapone(OPC)是一种新型、长效的3代COMT抑制剂，最近两个Ⅲ期临床试验证明，与安慰剂相比OPC减少“关”期时间约平均每天60min，并且没有增加具有麻烦的运动障碍的“开”期时间，还具有良好的药物安全性[10]。Lees AJ等进行的多中心三期临床实验表明[11]，每日给予50mg的opicapone能给显着减少日平均“关”期时间，这种作用至少保持1年。且Opicapone具有良好的安全性和耐受性。2016年6月，欧盟委员会批准了OPC在整个欧盟的营销授权。但目前opicapone还未在国内上市。

2.1.2MAO-B抑制剂:能抑制脑内多巴胺降解，增加多巴胺浓度。目前已上市的有司来吉兰(selegiline)和雷沙吉兰(rasagiline)两种。2013年EFNS/MDS-ES的推荐意见[12]：司来吉兰预防运动并发症无效(Level A)。但作为第二代MAO-B抑制剂，雷沙吉兰比司来吉兰的抑制作用要强50倍，对MAO-B选择性更高，单用时具有轻度的症状改善作用，与复方左旋多巴合用能够增强疗效，改善症状波动,并且还表现出神经保护和抗细胞凋亡性质[13]。Safinamide (SAF)作为第三代MAO-B抑制剂，不仅能抑制单胺氧化酶B，还能再摄取多巴胺、释放谷氨酸、阻断电压依赖性钠通道和调节钙通道，从而达到治疗异动症的作用。Cattaneo, C.等[14]进行的三期临床研究表明，Safinamide (SAF)在早期能够安全有效的改善运动症状，在中晚期患者中能够显著增加“开”期时间，降低“关”期时间。

2.1.3吸入性左旋多巴和左旋多巴/卡比多巴肠凝胶(LCIG):吸入性左旋多巴(CVT-301)能够快速改善“关”期状态和减少每日“关”期时间，而不增加运动障碍[15]。来自意大利14个运动障碍中心的队列研究表明[16]，对于中晚期帕金森病患者，长期使用左旋多巴/卡比多巴肠凝胶(LCIG)能够显著增加“开”期时间，降低“关”期时间。

2.1.4阿朴吗啡:当中晚期的患者出现口服药物困难时，可通过皮下注射阿朴吗啡来改善患者症状。但会引起皮下结节和多巴胺能相关的不良反应。最近来自法国的一项队列研究表明，阿朴吗啡泵持续皮下注射阿朴吗啡能够显著改善患者的生活质量，在安全性方面，并没有引起多巴胺能相关的不良反应[17]。

2.1.5其他多巴胺能刺激治疗:研究表明，金刚烷胺缓释剂能减少异动症、Extended-release cabidopa-Levodopa(IPX066)改善症状波动、腺苷A2受体拮抗剂SYN115能减少关期时间，增加开期时间；新型谷氨酸能拮抗剂已进入3期临床实验。

2.2非运动症状的治疗:非运动症状主要包括感觉障碍、自主神经功能障碍、精神障碍等。嗅觉减退最常见，常在运动症状之前出现，但目前尚无有效的治疗措施。在中晚期患者中，疼痛或麻木较常见。Cattaneo,C.等对Safinamide (SAF)的三期临床研究事后分析表明，使用Safinamide治疗运动波动的患者，比用安慰剂治疗的患者疼痛明显减轻。但还需要前瞻性的研究来验证这一可能的结果。对于伴有不宁腿综合症的患者，可用DR受体激动剂。中重度的患者可以使用普拉克索或罗替戈汀。对于睡眠中出现周期性肢体运动的患者，可以使用罗匹尼罗、普拉克索或罗替戈汀[18]。便秘在帕金森病患者中也很常见。对于便秘的患者。可以通过增加饮水、水果、蔬菜改善症状，或者可以用导泻药物乳果糖、番泻叶，促胃肠动力药多潘立酮、莫沙必利等。对于排尿障碍的患者，可减少晚餐后的摄水量或者使用奥昔布宁、莨菪碱等外周抗胆碱能药。当患者出现焦虑、抑郁症状时，可以使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)如帕罗西汀、舍曲林等，也可应用DR激动剂,尤其是普拉克索，既可以改善运动症状，也可以同时改善抑郁。对患有睡眠障碍的PD患者，雷沙吉兰加用左旋多巴可以改善患者的睡眠障碍[19]。国内的最新一项研究表明[20]，对于睡眠障碍的患者，服用罗匹尼罗，可以通过视频多导睡眠图监测到患者的睡眠情况得到改善。

3 手术治疗

对于晚期帕金森病患者，药物治疗无效的情况下，可以选择手术。手术可以改善运动症状，但不能根治疾病，术后仍需要药物治疗，但可减少剂量。目前最主要的手术DBS。已证明DBS对下丘脑核的刺激可减少运动波动、运动迟缓，减少震颤和多巴胺能药物需求以及运动障碍[21]。其通过立体定向技术向脑内特定核团植入电极，通过脉冲发生器发放电脉冲，用于改善帕金森病的运动症状。具有分段触点的新电极设计现在能够进行刺激场的复杂成形和雕刻，潜在地允许多靶点刺激和避免副作用[22]。使用下一代更小型，更持久，可再充电的可植入脉冲发生器(IPG)来改善治疗递送，DBS对帕金森患者的治疗机制并不清楚，在DBS和皮层基底神经节网络之间进行生物物理计算建模[23]，探索DBS与症状改善的关系，将会是DBS发展的新方向。

4 细胞移植

在过去的三十年，细胞移植在神经系统退行性疾病，尤其是在帕金森病方面取得了巨大的进展。但同样也面临着一些挑战，如伦理方面的考虑、免疫排斥、蛋白相关疾病的病理传播和肿瘤发生风险增加等[24]。目前，美国和欧洲都在进行关于人类胚胎干细胞(ESC)衍生的多巴胺能神经元移植物的人体实验，并且建立了全球联盟(G-FORCE PD)以确保干细胞治疗安全有效地向临床进展[25]。已经建立的干细胞系包括胚胎干细胞(ESC)、神经干细胞(NSC)、诱导的神经干细胞(iNSC)、间充质干细胞(MSC)和诱导多能干细胞(iPSC)等。其中，间充质干细胞(MSC)由于具有很强的自我再生能力，与同种异体移植相比对同种异体移植没有不利影响，高度的伦理接受以及不会形成畸胎瘤，使其成为最佳的干细胞来源[26]。

5 基因治疗

基因治疗主要是将目的基因导入相关脑区影响特异性蛋白质表达，有可能延缓多巴胺能神经元的丢失或纠正神经递质失衡。目的基因的选择主要包括与多巴胺合成相关的基因和对多巴胺神经元起保护作用的基因。

研究显示，在帕金森病大鼠模型中，Nurr1 and Foxa2基因的相互作用能够防止脑多巴胺神经元的变性[27]，这些基因的表达在帕金森病的治疗中是很有前景的。来自体外和体内研究的新证据也证明Nurr1激活化合物和Nurr1基因治疗不仅能够增强DA神经传递，而且能够保护DA神经元免受环境毒素或小胶质细胞介导的神经炎症诱导的细胞损伤[28]。在多巴胺神经元中，GDNF是强效生存和再生促进因子，而酪氨酸激酶Ret是GDNF的典型受体，在一项去除Ret的小鼠模型中，研究者观察不到GDNF神经保护和再生作用[29]。这表明在GDNF起作用时，Ret是必不可少的，所以激活Ret将是GDNF治疗帕金森病的主要任务。

6 展 望

目前PD的治疗仍然以药物治疗为主，大量新药以及缓释制剂及给药装置的出现，大大改善了药物治疗的效果。但长期药物治疗，会降低药物疗效，降低患者的依从性。手术治疗费用高，但计算机技术的飞速进展，软、硬件设施的改善，将会提高手术治疗的效果。细胞移植和基因治疗可能会从根本上治愈帕金森病，是目前研究的热点和难点，在未来的治疗中，很可能成为治疗帕金森病较好的选择。帕金森病是一种终身性疾病，需要加强对PD患者的全程管理。制定合理规范的药物治疗策略，同时辅以手术、康复、心理治疗等综合治疗手段，将使患者获益。

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1006-6233(2017)09-1573-05

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.09.051

四川省教育厅重点项目,(编号：17ZA0314)

邹显巍， 罗 嫚1