宫颈癌治疗的临床研究进展

施珊珍　刘媛　赵蕾

【摘要】 宫颈癌在全球女性发病中位居第二，仅次于乳腺癌，是最常见的妇科恶性肿瘤。目前治疗宫颈癌的传统方法主要是手术、放射治疗（放疗）、化学药物治疗（化疗）和中医药治疗，随着医学的发展和技术的成熟，热疗、介入、生物治疗等相继问世，这在一定程度上提高了疗效，改善了患者的生活质量。近年来，个体化治疗和综合性治疗也成为宫颈癌治疗的一种新型战略。本文将就宫颈癌治疗的最新研究进展进行综述。

【关键词】 宫颈癌； 临床治疗； 研究进展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.34.088 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2016）34-0156-04

宫颈癌在中国每年约有13万新发患者，且每年的宫颈癌病例占到全球的28%以上，已成为15～44岁女性中的第二大高发恶性肿瘤，并且越来越趋向年轻化。在世界范围内，平均每分钟就会发现1例新发病例，每2 min即有1名女性因宫颈癌而死。因此合理有效的宫颈癌治疗显得至关重要。目前治疗宫颈癌的方法有手术、放疗、化疗等，随着医学的发展和技术的成熟，个体化和综合治疗日受青睐。以下对上述方法进行逐一综述。

1 手术

目前手术仍是治疗早期宫颈癌（Ⅰa～Ⅱa）的首选方法。Ⅰa1期的患者选用全子宫切除术；Ⅰa2期和Ⅰb～Ⅱa期适用于根治性子宫切除术加盆腔淋巴结切除术；未生育的年轻患者在Ⅰa1期可行宫颈锥切术；Ⅰa2～Ⅰb1期且瘤体直径<2 cm的患者可采用根治性宫颈切除术及盆腔淋巴结切除术[1]。 而对于局部晚期宫颈癌，最新研究表明同步放化疗后行手术可显著降低肿瘤复发及致死亡的风险[2]。近年来，达芬奇机器人手术也逐渐用于宫颈癌治疗，并显示出其独特的安全性及优越性。相比于腹腔镜，该机器人手臂不仅有较大的活动范围，还有三维立体、高清放大的功能，对精细手术的操作尤为适用[3]。手术禁忌证包括：体质不良、过于瘦弱、过于肥胖、伴有严重内外科合并症者。

2 放疗

放疗在治疗中晚期宫颈癌中发挥着重要的作用，大多数宫颈癌患者将其作为单独或综合治疗的一种常用方法[4]。根据放射源距离癌变部位的远近，宫颈癌的放疗可分为远距离照射（体外照射）和近距离照射两种。远距离照射是指射线从体外进行的放射治疗，但即便在足量照射的条件下，也很可能会有部分肿瘤局部复发。近距离放疗则是把放射源精确地置于癌变区域。其特点是：照射对放射源周围区域的影响非常局限。两者配合治疗宫颈癌，使放疗的成功率大大增加。随着现代医学的发展和计算机技术的成熟，放疗设备获得很大的改进，在一定程度上推动了放疗技术的不断进步。由此，盆腔适形调强放疗（intensity-modulatedradiotherapy，IMRT）逐渐成为宫颈癌术后放疗的一种新方法，与常规二维放疗相比，其在提高靶区剂量和减轻放疗的副反应等方面有明显优势。夏春军等[5]将Ⅰ-Ⅱa期的63例宫颈癌术后患者，随机分为常规放疗和调强放疗两组，对两组不良反应进行比较分析。研究结果得出：两组相比，调强放疗组急性不良放疗反应轻，无Ⅲ级以上不良反应。

3 化疗

目前，化疗在宫颈癌的治疗中也受到极大重视，其主要包括放疗患者的同步放化疗、新辅助化疗及晚期远处转移、复发患者的姑息治疗等。有效的化疗不仅能提高治愈率，降低复发、转移风险，还可以改善患者生存质量。美国国立综合癌症网络（National Comrehensive Cancer Network，NCCN）2010年推荐采用顺铂单药、顺铂联合氟尿嘧啶或以铂类为基础的同步放化疗来治疗宫颈癌，建议对复发或转移性宫颈癌患者采用单用顺铂、卡铂、紫杉醇或联合用药的方案[6]。

3.1 同步放化疗

近年来，随着大规模随机对照研究的开展和化疗药物的广泛应用，有研究发现小剂量的化疗药物对肿瘤的放疗具有增敏作用，并在此基础上提出了“同步放化疗”这一观点。在1999年，美国国立癌症研究所将其推荐为治疗宫颈癌的标准。武雅琴等[7]对115例确诊为Ⅱb～Ⅲb期局部晚期宫颈癌患者，按照临床资料分为单纯放疗组（56例）和同步放化疗组（59例），比较两组患者的近期疗效。结果表明：同步放化疗相较于单纯放疗，能显著提高局部晚期宫颈癌患者的近期疗效，具有临床应用价值，值得推广使用。

3.2 新辅助化疗

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）是指对宫颈癌患者进行局部治疗前，首先行数个疗程全身性化疗的一种方法，故又称为先期化疗。新版FIGO临床实践指南中提出，对瘤体直径≥4 cm并处于Ⅰb2～Ⅱa期的患者可将新辅助化疗加根治性手术加辅助放化疗或放疗作为一种新的治疗方式[2]。王光等[8]对66例Ⅰb2～Ⅱb期宫颈癌患者的临床资料进行回顾性分析，根据术前是否接受化疗，分为研究组（行术前化疗）和对照组（行直接手术），评估研究组的近期疗效。结果证实了新辅助化疗不仅能有效缩小病变范围，降低肿瘤转移率，还使原来不能进行手术治疗的患者重新获得手术机会，并且不增加手术时间及出血量。

4 生物治疗

生物治疗作为肿瘤治疗的第四种模式，已成为治疗宫颈癌的里程碑和研究热点。其主要利用和激发人体的免疫系统，通过调节患者的抗肿瘤免疫反应，来干扰肿瘤的生物学行为，从而获得抗肿瘤效应。目前用于治疗宫颈癌的生物治疗方法主要有：基因治疗、生物靶向治疗、免疫治疗等。

4.1 基因治療

研究显示，HPV基因产物作用于抑癌基因（P53）可引起宫颈细胞发生恶变，是导致宫颈癌的重要原因[9]。从一定程度上来说，宫颈癌也属于一种基因相关疾病。1996年，Hamada等[10]初次在感染HPV的宫颈癌细胞中转入表达野生型P53的重组腺病毒（Ad-P53），发现外源性P53能显著提高细胞P53的表达水平，克服HPV E6对P53的降解作用，从而对宫颈癌细胞产生促进凋亡和抑制生长的作用，这初步显示了基因治疗的潜在前景。然而，基因治疗目前尚处于临床研究阶段，在技术、伦理道德及安全方面仍存在众多问题。

4.2 生物靶向治疗

生物靶向治疗是通过医学生物学技术，将治疗药物和一定的靶向载体相交联，使治疗药物被特异性地运送至靶细胞或靶器官，以达到高效治疗疾病的目的，又被称为“生物导弹”。其具有特异性好、选择性强的特点，可减少药物使用量和给药频率，降低毒副反应和提高药物疗效，故已被广泛应用于肿瘤的治疗。目前，对宫颈癌生物靶向治疗的研究主要集中在环氧化酶-2、血管内皮细胞生长因子通路、表皮生长因子受体（EGFR）等分子靶向类药物[11]。

4.3 免疫治疗

日前，随着HPV预防性疫苗的上市，在日后有望使我国宫颈癌的发生率显著降低。而HPV预防性疫苗对于已有HPV感染者效果不理想。因此治疗性疫苗在今后有可能会成为消除HPV相关宫颈癌的有力武器。HPV治疗性疫苗的抗原主要源于HPV早期蛋白[12]，E6和E7蛋白在诱导宫颈细胞恶变中发挥关键作用，可成为治疗性疫苗的理想靶蛋白[13]。

5 热疗

热疗是利用物理能量在人体中产生的热效应，引起蛋白质变形、细胞结构及功能的损害和抑制DNA合成的启动和链的延长，从而对肿瘤细胞产生杀伤作用。热疗主要分为全身热疗（whole body hyperthermia，WBH）和局部热疗。全身热疗是采用人工方法使体温升高，利用热效应来治疗肿瘤。局部热疗是通过产生局部热效应，激活患者的免疫反应，从而产生间接抗肿瘤作用。有研究报道热疗能提高肿瘤放化疗的临床效果，增加肿瘤细胞对放化疗的敏感性，为肿瘤综合治疗的重要手段[14]，同时也是继手术、放疗、化疗、生物治疗四大疗法之后的第五种治疗肿瘤的方法。

6 中医药治疗

在传统中医学中，按照病因病机将宫颈癌归为“癥瘕”、“阴蚀”、“带下病”等范畴，近代中医学认为，宫颈癌多起因于情志内伤、饮食不节、房劳过度等造成肝脾肾功能紊乱，导致气血亏损，从而湿热、痰湿、瘀毒外袭于胞宫，郁而不解，相互搏结。《内经》云：“正气存内，邪不可干。”《医宗必读》言：“积之成，正气不足，而后邪气踞之。”以上表明宫颈癌的病理实质源于正气不足而邪气过盛。癌为实邪，然邪气外侵，必定会导致体质虚弱。又因房劳久病、情志抑郁等引起气虚血瘀，湿毒浊邪外袭于体，客于胞门，缠绵不愈，以致渐生实证[15]。此外，宫颈癌患者行手术、化疗、放疗等传统治疗后，将进一步使正气受损。由此治疗宫颈癌应遵循扶正与祛邪并重的原则，一是扶正：是通过增强患者免疫机能，调节阴阳平衡，提高人体对外邪的抵抗力。这类药物包括：党参、黄芪、当归等[16]。二是祛邪：采用抗癌抑癌的方法，达到延长生命，恢复健康的目的。这类药物包括：八月扎、白花蛇舌草、败酱草等[16]。

宫颈癌的治疗应在扶正祛邪的基础上，根据患者的临床表现进行辨证分析，临床常将宫颈癌分为肝郁气滞、肝郁脾虚、湿热下注、脾肾阳虚、肝肾阴虚等证[17-18]。目前治疗宫颈癌普遍较推崇的一种结合方法是在辨证论治的原则上遣方用药，结合中药内服与外用两大疗法。郑冬梅等[19]将63例宫颈癌患者分为临床观察组（复方中药消症固本胶囊内服及消症止血栓外用配合放疗）和对照组（单纯放射治疗），观察两组的治疗效果及放疗的急性毒副反应。结果表明在宫颈癌的治疗中复方中药内服及外用配合放射治疗，具有放疗增敏作用，并可减少放疗的急性毒副反应。

7 介入治疗

介入治疗是介于手术与内科治疗之间的一种微创诊疗技术，具有创伤小、起效快等优点，临床上常与化疗配合，对宫颈癌的治疗具有协同作用。髂内动脉分支的子宫动脉是宫颈癌的主要供血动脉，这为宫颈癌的介入治疗提供了准确的血管解剖学和病理学基础。经子宫动脉行介入性灌注化疗并栓塞，可减少化疗药物在外周血液及器官中的分布和代谢，使其在癌组织中的浓度增加[20-21]。除此以外，介入治疗的最显著优势在于消除药物的首过效应，即当药物进入人体后首先接触的组织器官具有优先摄取权，从而达到最大抗癌作用的目的[22]。

7.1 宫颈癌术前介入治疗

术前给予动脉内灌注化疗药物和/或动脉栓塞治疗可减小宫颈癌瘤体，降低淋巴结转移率和消除部分患者脉管内的亚临床转移，扩大宫颈癌手术适应症，已成为治疗宫颈癌的有效方法。此外，对于巨块型的宫颈癌患者，介入治疗为其创造了良好的手术条件。李娟[23]将确诊局部晚期宫颈癌的92例患者，分为观察组和对照组，前者术前行动脉灌注介入先期化疗，后者行常规化疗，分析两组术中病理结果、术后不良反应，结果显示观察组病理结果显著优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），且术后不良反应无增加。证实术前动脉灌注介入先期化疗有重要临床意义，值得应用。

7.2 宫颈癌中晚期介入治疗

对于大多数中晚期宫颈癌患者来说，病变已蔓延至周围盆腔，手术根治机率渺茫；常规的全身性化疗，癌组织部位药物浓度偏低，治疗效果不理想；而以往的传统治疗以放疗为主，对周围组织器官产生较大损伤，影响患者生活质量。此时，介入治疗显示出较大的优越性，成为一种不错的选择。姚瑶珊[24]将宫颈活检病理确诊为中晚期宫颈癌的68例患者，随机分为观察组（接受新式的介入治疗和护理）和对照组（常规根治性放化疗和护理），每组34例。对两组的近期治疗效果、不良反应及并发症进行评价。結果得出观察组治疗总有效率为88.2%，与对照组的35.3%相比显著增高。由此证实介入治疗在中晚期宫颈癌治疗中具有较好的增效作用，可明显改善患者临床症状，提高疗效，有一定的临床应用价值。何英[25]的研究也得到了相同的结论。毛家仁等[26]对53例局部晚期（Ⅰb～Ⅲb期）宫颈癌患者行以顺铂为主的动脉内灌注化疗，评价介入治疗的临床疗效并运用统计学方法对不同疗效患者的年龄、FIGO分期、肿瘤大小、生存时间等进行分析。结果显示40例患者动脉内灌注化疗有效，临床有效率为75.5%，且生存时间显著延长（图1、图2、图3及图4）。

图1 宫颈鳞癌Ⅱ b期

注：患者，36岁，术前CT扫描示两侧骼内区域肿大淋巴结，结直径>1 cm

图2 A、B导管分别超选择至双侧子宫动脉化疗栓塞

图3 镜下示肿瘤细胞完全变性、坏死（HE×400）

图4 介入治疗有效和无效患者累及生存曲线（Kaplan-Meier法，Log rank P=0.000），+代表患者失訪或仍存活

8 展望

宫颈癌的治疗应从患者的FIGO分期、年龄、身体状况、自身意愿以及医疗设备条件和医务人员技术水平等全面考虑，从而制定出个体化的治疗方案。一般治疗原则是Ⅰa期患者以手术治疗为主；Ⅰb1和<4 cm的Ⅱa期患者采用手术或放疗，高危患者则应选择综合治疗；Ⅰb2和>4 cm的Ⅱa期患者选择以手术为主的综合疗法；Ⅱb～Ⅳa期患者采用同期放化疗，放化疗后部分患者可再进行手术治疗；Ⅳb期患者选择姑息治疗。总的治疗原则是以手术和放疗为主、化疗为辅的综合治疗，其目的是提高盆腔局部控制率，降低术后复发和转移率，增加5年生存率。近年来，研究人员通过大量循证医学研究发现，同步放化疗不但能降低宫颈癌局部复发及远处转移率，改善生活质量，而且使患者生存时间延长，目前已被美国国立癌症研究所推荐为宫颈癌治疗标准[11]。同时，基因治疗、生物靶向治疗、热疗、介入治疗等新技术和新方法也逐渐应用于宫颈癌患者的治疗，并在临床实践中获得了良好的疗效。这些新技术和新方法的不断涌现，为宫颈癌治疗方案提供了更加优化的的思路和手段，从而提高宫颈癌患者的生存率和改善生活质量。但到目前为止，有效预防和根治宫颈癌的方法尚未找到。不过随着生物学、医学技术的发展和对宫颈癌发病机制的深入研究，会找到更有效的方式和方法来治疗宫颈癌。

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（收稿日期：2016-08-18）