补肾壮骨汤治疗维持性血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进疗效观察※

周国立 焦丽芝 李鑫宇 魏金花 田清伟 张丽敏

(河北省迁安市中医医院肾内科，河北 迁安 064400)

临 床 研 究

补肾壮骨汤治疗维持性血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进疗效观察※

周国立 焦丽芝 李鑫宇1魏金花 田清伟 张丽敏2

(河北省迁安市中医医院肾内科，河北 迁安 064400)

目的 观察补肾壮骨汤治疗维持性血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)的临床疗效。方法 将76例维持性血液透析SHPT患者随机分为2组。在维持原有稳定饮食习惯，治疗基础疾病，控制饮食和原透析方案的基础上，对照组38例每日睡前口服骨化三醇胶丸，透析前血磷>1.78 mmol/L患者随餐嚼服碳酸钙片。治疗组38例在对照组治疗基础上加用补肾壮骨汤治疗。2组均治疗6个月，观察2组治疗前后血清全段甲状旁腺激素(iPTH)、血清碱性磷酸酶(ALP)、血钙及血磷情况。结果 2组治疗后iPTH、ALP及血磷均下降，血钙均升高，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗后iPTH、ALP及血磷均低于对照组治疗后，血钙高于对照组治疗后，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 补肾壮骨汤治疗维持性血液透析患者SHPT疗效确切，可降低iPTH、ALP及血磷，升高血钙水平。

甲状旁腺功能亢进症,继发性；中西医结合疗法

随着慢性肾衰竭需要进行维持性血液透析患者数量的不断增长，如何提高血液透析(以下简称血透)患者的生活质量，减少长期血透患者的并发症，延长其生存期是所有肾脏病科医生面临的共同课题。继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism,SHPT)是维持性血液透析患者常见的并发症之一，SHPT不仅可导致骨骼的严重损害，还可以引起贫血、神经系统损害及心血管疾病等[1]。临床资料显示甲状旁腺激素(PTH)高的患者总死亡率及心血管疾病死亡率明显升高[1]。SHPT治疗的目标是抑制PTH的合成、分泌，抑制甲状旁腺细胞的增生[1]。目前，已有的降低血磷、调整血钙、应用活性维生素D、应用钙敏感受体促进剂等临床治疗方法远未达到理想的治疗效果，因此探讨如何治疗SHPT具有很好的临床意义和现实意义。

现代医学研究认为，血液透析患者的钙磷代谢紊乱影响患者SHPT的发生及发展[1]；患者的钙磷代谢影响患者的骨代谢[1]。因此，血液透析患者的骨代谢异常一定程度上反映并影响SHPT的发生及发展。2013-01—2015-11，我们采用补肾壮骨汤治疗维持性血液透析患者SHPT 38例，并与常规治疗38例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部76例均为河北省迁安市中医医院血透室维持性血透患者，随机分为2组。治疗组38例，男20例，女18例；年龄23～82岁，平均(50±16)岁；血液透析时间3～171个月，平均(38±51)个月；原发疾病：慢性肾小球肾炎14例，糖尿病肾病14例，高血压肾病4例，梗阻性肾病4例，其它2例。对照组38例，男19例，女19例；年龄24～83岁，平均(51±18)岁；血液透析时间3～107个月，平均(33±49)个月；原发疾病：慢性肾小球肾炎12例，糖尿病肾病16例，高血压肾病5例，梗阻性肾病4例，其它1例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 血液透析患者PTH水平维持在150～300 ng/L[1]，透析前血全段甲状旁腺激素(iPTH)≥300 ng/L者。

1.2.2 纳入标准 ①维持性血液透析患者(透析时间>3个月)；②透析前300 ng/L≤iPTH≤1 000 ng/L；③入组前后透析方案保持不变：包括透析膜材料、透析时间≥10 h/周、透析液钙浓度(1.5 mmol/L)、血流量(220～280 mL/min)、血液透析滤过(HDF)等。

1.2.3 排除标准 ①高钙血症(校正的血清Ca2+>2.54 mmol/L)；②合并感染、心力衰竭、外伤、肿瘤等并发症；③患者依从性差。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予基础疾病治疗，控制饮食，维持原透析方案和每日睡前口服骨化三醇胶丸(青岛正大海尔制药有限公司，国药准字H20030491)0.25 μg，透析前血磷>1.78 mmol/L的患者随餐嚼服碳酸钙片(武汉同济现代医药科技股份有限公司，国药准字H42022521)500 mg，日3次。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用补肾壮骨汤。药物组成：熟地黄12 g，当归12 g，牛膝10 g，山茱萸12 g，茯苓12 g，续断12 g，杜仲10 g，白芍药10 g，生龙骨30 g，生牡蛎30 g，补骨脂15 g，淫羊藿15 g，狗脊15 g，沙苑子60 g，莲须60 g，芡实60 g。日1剂，水煎取汁200 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 疗程 2组均治疗6个月后统计临床疗效。

1.4 观察指标 观察2组治疗前后iPTH、碱性磷酸酶(ALP)及血钙、血磷水平变化。

2 结 果

2组治疗前后iPTH、ALP及血钙、血磷水平变化比较见表1。

表1 2组治疗前后iPTH、ALP及血钙、血磷水平变化比较 ±s

与本组治疗前比较，*P<0.05，与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表1可见，2组治疗后iPTH、ALP及血磷均下降，血钙均升高，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗后iPTH、ALP及血磷均低于对照组治疗后，血钙高于对照组治疗后，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

现代医学研究认为，有生物活性的PTH是由甲状旁腺细胞合成和分泌的多肽，是由84个氨基酸组成的支链结构。因机体的钙磷代谢、骨代谢、PTH-维生素D轴、成纤维细胞生长因子23(FGF-23)、甲状旁腺维生素D受体和钙敏感受体(CaR)，以及残余肾功能等很多因素都调节PTH基因的表达，调节PTH的分泌和甲状旁腺细胞的增殖，故血透患者SHPT的发病机制比较复杂。慢性肾脏病患者，特别是当肾小球滤过率(GFR)<60 mL/(min·1.73 m2)时，发生的低钙血症和(或)1,25-二羟基维生素D3的缺乏可以导致甲状旁腺继发性增生，导致PTH水平升高。以后随着肾功能的继续恶化，甲状旁腺维生素D受体和CaR数量下降，将会加重甲状旁腺维生素D受体和CaR对维生素D和钙的抵抗。这些情况在SHPT发生及其进一步加重的过程中都发挥着重要作用[1]。也有研究认为，肾衰竭时，肾脏排磷显著减少导致高血磷，高血磷使1,25-二羟基维生素D3活性降低，使血钙降低。高血磷和低血钙通过负反馈机制促进PTH分泌。除了这种负反馈调节外,高血磷也可直接刺激甲状旁腺细胞增殖，还可通过刺激PTH-mRNA3＇-UTR末端的AUF-1蛋白活性促进PTH-mRNA合成。因此,有研究认为高血磷是导致慢性肾衰竭(CRF)时SHPT发生的祸首。SHPT可以加速骨盐溶解而释放更多的钙和磷，从而加重高磷血症，加重活性维生素D3的缺乏，导致钙磷代谢紊乱的恶性循环[2]。

对于钙磷代谢的调节，以往观念认为PTH和维生素D是机体调节钙磷代谢的主要激素。近年来人们发现除了PTH-维生素D轴的作用外，一组称为“phosphatonin”的肽类可通过增加尿磷的排泄直接影响血清中磷的水平，参与钙磷代谢。这组肽类包括成纤维细胞生长因子23(FGF-23)、分泌型曲连蛋白4(sFRP-4)、细胞外基质磷糖蛋白(MEPG)以及FGF-7。FGF-23是其中研究最广泛的一个，FGF-23的主要作用是促进磷排泄和抑制1α-羟化酶的活性。循环中的FGF-23主要来源于骨组织，骨细胞和成骨细胞系的各类细胞是FGF-23最主要的分泌场所[3]。

对于SHPT的治疗，除了传统的降低血磷、调整血钙、应用活性维生素D等方法外，近年来人们认识到CaR是PTH合成及分泌的主要调节因素，并在此基础上提出了一种治疗SHPT的新途径，即通过钙受体激动剂对该受体活性的调节干预来抑制PTH分泌[4]。近年来研究发现，残余肾功能对于血磷平衡的控制非常重要[5]。

现代医学研究表明，正常人体内99%的钙存在于骨骼[1]，85%的磷存在于骨骼和牙齿中[1]。由于骨骼的发育和重建主要是由内分泌激素作用于钙磷代谢而实现的[1]，故机体骨代谢状态反映并影响机体的钙磷代谢水平。因为血透患者的钙磷代谢紊乱影响患者PTH的分泌和甲状旁腺细胞的增殖，故血透患者的骨代谢异常在一定程度上反映并影响血透患者PTH的分泌和甲状旁腺细胞的增殖，在一定程度上反映并影响血透患者SHPT的发生及发展。

中医学认为“肾主骨”，骨的生长发育有赖于肾中精气的充足。《素问·六节藏象论》曰肾“其充在骨”，《素问·四时刺逆从论》有“肾主身之骨髓”之说，均说明肾中精气充盈，才能充养骨髓。而CRF患者肾中精气亏乏，骨失所养，因此对于发生钙磷代谢紊乱及骨代谢异常的SHPT患者，治疗上可应用补肾壮骨法。

观察结果表明，对照组随餐嚼服碳酸钙片，与每日口服小剂量骨化三醇胶丸(每日睡前口服0.25 μg)连用，具有一定的降低血磷、升高血钙、改善骨代谢异常，发挥治疗SHPT作用。其作用机制在于，碳酸钙片随餐嚼服能够在肠道结合磷，从而发挥降低血磷作用；骨化三醇能够通过增加甲状旁腺细胞内钙离子浓度，抑制甲状旁腺细胞增殖，促进肠道钙吸收增加血清钙水平等途径，抑制甲状旁腺分泌PTH[1]。治疗组疗效优于对照组表明，补肾壮骨法能够改善患者的钙磷代谢紊乱，改善患者的骨代谢异常，能够对维持性血液透析患者的SHPT发挥治疗作用。其作用机制可能与中药的多靶点作用，多途径影响机体钙磷代谢，影响PTH的合成、分泌及抑制甲状旁腺细胞的增殖等作用有关。可能与补肾壮骨方直接或间接地增强肾脏或肠道的排磷能力，或对PTH-维生素D轴产生影响，或对FGF-23的分泌及作用效果产生影响，或对CaR的活性产生影响，以及对残余肾功能产生改善、保护等作用有关。

补肾壮骨汤方中补骨脂、熟地黄、当归、牛膝、山茱萸、淫羊藿、狗脊、续断、杜仲、白芍补益肝肾，强壮筋骨；沙苑子、芡实补肾涩精；莲须、龙骨、牡蛎性涩收敛，专以涩精为用。诸药合用，共奏补益肝肾精血、强壮筋骨功效。现代药理研究表明，补骨脂对破骨细胞有抑制作用[6]，可以促进成骨细胞的增殖[7]；续断能有效促进成骨细胞的分化、增殖，防止成骨细胞凋亡[8]；杜仲具有诱导骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞的作用[9]，还可促进骨髓基质细胞的增殖来调节骨代谢，促进骨的形成[10]；牛膝可以抑制破骨细胞形成，从而发挥抗骨质疏松的作用[11]；淫羊藿能抑制骨吸收，促进骨形成[12]；龙骨、牡蛎主要成分有碳酸钙[13]，可以加大血透患者的肠道排磷能力。

本研究表明，补肾壮骨法能够改善血透患者的钙磷代谢紊乱，改善血透患者的骨代谢异常，能够治疗血透患者的SHPT。依据钙磷代谢的调节机制及血液透析患者钙磷代谢紊乱、SHPT的发生机制，运用“肾主骨”传统医学理论，以补肾壮骨法治疗维持性血液透析患者SHPT不失为一种较为有效的治疗手段，值得临床推广应用。

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(本文编辑：董军杰)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.01.014

※ 项目来源：河北省中医药管理局科研计划项目(编号：2013266)

周国立(1967—)，男，副主任中医师，学士。研究方向：肾脏病诊治、血液净化及血管通路技术。

R582.105.8

A

1002-2619(2017)01-0056-04

2016-10-26)

1 中国人民解放军第二八一医院血液净化中心，河北 秦皇岛 066100

2 河北省迁安市人民医院疼痛科，河北 迁安 064400