补肾益气中药在辅助生殖技术应用中的研究进展※

胡婧楠 郭 薇 何 涛

(河北省计划生育科学技术研究院生殖中心实验室，河北 石家庄 050017)

补肾益气中药在辅助生殖技术应用中的研究进展※

胡婧楠 郭 薇 何 涛1

(河北省计划生育科学技术研究院生殖中心实验室，河北 石家庄 050017)

目前辅助生殖技术发展迅速，体外受精—胚胎移植技术又称为试管婴儿技术，在临床上的应用有不断扩展的趋势。近些年，国内辅助生殖技术已经取得多种突破性研究成果，胚胎移植成功率保持在40.0%左右。中医药在不孕不育的治疗应用中已有悠久的历史，近年研究显示，在以往的中医药治疗基础上与辅助生殖技术相结合，能够有效提高妊娠成功率。对近年补肾益气中药在辅助生殖技术中的应用进行综述。

生殖技术；受精,体外；中医药疗法；综述文献

目前，辅助生殖技术在临床不孕不育领域发展迅速，以体外受精—胚胎移植为代表的辅助生殖治疗技术为不孕症的临床治疗开创新纪元，并提高了临床妊娠率[1]。近年来，辅助生殖技术无论是在临床应用、诊疗还是操作技术等方面均有显著提升，但对妊娠率的提高仍无法达到理想水平。根据相关资料记载，中国不

同省份生殖中心妊娠率仅达到40.0%～50.0%；即使移植优质胚胎进行反复助孕、花费大量精力和财力后，仍然存在大部分患者无法成功妊娠，进而面临终身不孕的严重后果[2-3]。而且辅助生殖技术的应用会导致卵巢的高或低反应、卵巢过度刺激综合征、高取消率、子宫内膜容受性降低、高流产率、多胎妊娠等的发生[4]。故反复辅助生殖技术失败已经是医学界面临和研究的重点和难点。如何保证患者妊娠率、降低并发症的发生率、改善预后也是临床备受关注的研究点。

中医学对不孕症的治疗具有悠久历史，且疗效已经得到临床肯定。中医学在妇产科的治疗应用中经验丰富，理论体系完善，其中“种子必先调经”、“两精相搏，故有子”等理论在现代医学治疗中仍具有指导性价值[5]。中医学认为，“肾主生殖”“经本于肾”“经水出诸肾”等，肾气充足旺盛，肾精充实，任通冲盛，气血调和，经调而子嗣；若肾气不充，肾精不足，气血失调，则无法孕育，因此补肾调经种子是中医治疗不孕症的重要方法。目前，中医针对不孕症的治疗方法多种多样，包括保留灌肠、耳穴贴压、中药内服、名方专治等。现对补肾益气中药在辅助生殖技术中应用情况综述如下。

1 辅助生殖技术治疗的中医病因病机

肾藏精，主生殖。肾精气充足旺盛则任脉、冲脉气血旺盛，月经依时而下，故能有子。《素问·上古天真论》中明确记载：“女子……二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”故肾中精气旺盛充足是生殖器官正常生长发育的基础，能够有效保证机体生殖功能。刘昱磊等[6]研究总结补肾中药对子宫内膜、卵巢功能等可产生类似于激素的作用，调节机体性激素和受体水平，进而实现调节生殖的目的。不孕症的病程久，患者病程以年份计算，其发病机制涉及全身多个脏腑阴阳气血失调，且大部分表现为兼夹发病。然而与女性生殖相关的首要脏腑为肝肾，因此大部分中医学者认为肝郁、肾虚是发病的本质，而血瘀和痰湿是为继发病机。易望丰等[7]认为肾精亏虚，卵细胞无法正常发育成熟；肾阳亏虚，则无法正常排卵；肝气郁结，无法疏泄则无法保证卵细胞排除；冲任气血瘀滞使卵细胞排出受阻。杨二红等[8]认为冲任亏虚和不调是排卵不畅的主证，肾气亏虚、气血两虚导致冲任失养；而肝气郁结、血瘀导致冲任失调，加重病情。中医学认为，精卵无法正常发育和排出主要是因为患者肝、脾、肾等功能失调，导致气血运行不畅或亏虚，痰湿血瘀阻滞，导致冲任失调进而发病。

辅助生殖技术中常用的方法为垂体降调节，目的在于获得满足数量的卵子，保证卵子和胚胎质量。相关研究认为，体外受精—胚胎移植治疗患者采用垂体降调节后机体仍表现为以肾虚为主的生理状态，以肾阴虚为主，并发肾阳虚；超排卵时，机体主要表现为肾阴虚，并发肾精亏虚[9]。因此临床治疗需以补肾为主，根据阴阳虚实完成治疗。

2 中医药干预辅助生殖技术的机制

中医药在辅助生殖中的应用目的在于改善卵巢反应性并提高卵子质量，改善子宫内膜的容受性，提高临床妊娠率的同时降低药物使用量，避免卵巢过度刺激综合征的发生。

2.1 益肾调经 根据中医学辨证论治的原则，结合整体理论，以益肾治疗为主，同时调节月经周期，配合使用超促排卵药物，提高性腺功能，促进卵子成熟，提高成熟卵子质量和数量。王铮等[10]对体外受精—胚胎移植治疗的患者给予补肾益气养血中药进行治疗，结果提示在超促排卵周期中，补肾益气养血中药的应用协同外源性激素，可提高卵泡的数量和卵子质量，并可显著降低外源性激素的用量，从而保证优质卵子获得率、受精率、卵裂率，提高胚胎质量。

2.2 补肾填精 通过采用补肾益气填精的方法滋养胞宫，从而使精血充沛，维持子宫内膜处于良好环境中，提高其容受性和胚胎种植率。高琦等[11]对体外受精—胚胎移植患者取卵当天加用滋肾育胎丸，结果数据表明加用中药治疗的患者与对照组患者相比，血清中孕酮含量、胚胎存活率显著提高，表明滋肾育胎丸能够通过改善子宫内膜容受性来改善宫内微环境，保证胚胎移植后的发育潜力，保证妊娠成功率。目前的临床研究已经证实补肾活血中药能够有效改善子宫动脉血流分布，改变血液供应，增加分泌期子宫内膜厚度，保证子宫内膜发育，使得子宫容受性提高，为受精卵着床奠定基础[12]。

2.3 补肾健脾 对体外受精—胚胎移植患者采用补肾健脾中药完成治疗，提高胚胎质量。肾主生殖，其根本为贮藏精血，而脾统血，体内气血均由脾所化生，补肾健脾中药能够保证气血充足，有利于提高优质卵母细胞的获取率以及优质胚胎的发育潜能。李海仙等[13]对PCOS患者采用补肾健脾中药进行治疗，结果说明补肾健脾中药在辅助生殖技术中应用的有效性。

2.4 其他 辅助生殖技术中临床上中医药的应用还包括：活血利水、安胎固元、养血疏肝等，不同药效中药方剂在临床的应用均有文献报道[14-16]。

3 补肾益气中药在辅助生殖技术中的应用现状

中医对辅助生殖技术治疗的患者进行辨证分型治疗，根据肾虚的基本病机，结合气血、脏腑、经络等的虚、实、寒、热进行治疗[17]。临床治疗中将体外受精—胚胎移植患者分为肾阳虚证型、肾阴虚证型、肝郁气滞证型、瘀滞胞宫证型等，采用不同中药方剂治疗是根据不同的证型来划分，能够增加人绒毛膜促性腺激素(HCG)日子宫内膜厚度，提高优质胚胎的数量，增加种植成功率、妊娠率。

不同辨证分型中肾阳虚和肾阴虚证型主要采用补肾益气中药治疗。按照中医学中阴阳平衡、五行学说等采用补肾益气中药治疗，根据月经不同周期分期完成治疗。临床中将女性经期主要分为4个阶段，即卵泡期、排卵期、黄体期、行经期。在不同的生理阶段按照阴阳消长、五行学说等采取对应治疗[18]。从中医学整体理论出发，掌握月经周期变化，根据女性生理特点进行调理与现代生理中生殖内分泌理论相符。中医药治疗原则为“卵泡期滋阴养血，排卵期补肾活血，黄体期养血助阳，行经期补肾活血化瘀”。补肾益气疗法着重补充肾阴肾阳，同时注意健脾益气、疏肝通络，促进盆腔血液循环，疏通经络，促进新陈代谢，增强机体免疫，进而调节机体内环境，保证气血充足，平衡阴阳和内分泌，保证机体健康和胚胎的正常发育。

3.1 补肾益气中药对卵细胞质量和胚胎早期发育的影响 辅助生殖技术治疗的主要目的是获取高质量卵细胞。促排卵药物的使用会对卵巢产生刺激，促进卵泡同步发育成熟，但超过生理剂量药物的使用对卵细胞核成熟会产生影响，甚至会造成染色体异常发生。另一方面，卵细胞胞浆缺陷也会直接造成精卵结合失败。故提高卵子质量是辅助生殖技术治疗成功的第一步。常秀峰等[19]认为采用补肾益气中药治疗，在不同月经周期完成治疗，能够显著改善卵巢储备能力，提高卵巢敏感性，增加排卵，卵细胞质量得到提升，获得高种植率和妊娠率。郭佳等[20]将助孕丸配合超排卵控制方案应用于辅助生殖技术治疗患者中，结果证实联合中药治疗的患者卵子成熟程度、获卵数目、胚胎形成数目、移植前卵泡评分等均优于对照组。助孕丸具有补肾填精、温阳行气活血等功效，证实助孕丸对卵细胞和胚胎质量的提高均具有促进作用，能够帮助成功妊娠。孟艳岑等[21]采用补肾益天癸的方剂干预促排卵周期的小鼠，结果证实中药组卵子受精率、胚胎早期分裂能力明显高于对照组，且异常卵裂球所占比例小。证实补肾益天癸中药能够有效降低促排卵药物对卵细胞发育、卵裂能力等的不良影响。同时临床其他研究结果也得到类似结论，证实补肾益天癸中药能够有效提高卵细胞质量和受精能力，保证优质胚胎数目，在提高成功妊娠率方面具有明显的中药特性，充分发挥复方中药的整体调节特点，显著改善肾虚症状[22-24]。

3.2 补肾益气法改善子宫内膜容受性 除胚胎质量、卵细胞质量外，子宫内膜容受性是辅助生殖技术治疗成功的另一个关键因素[25]。药物促排卵对卵泡的诱导作用，能够促进多个卵泡同时生长发育，但雌激素水平超过生理剂量，影响内分泌环境，导致其组织结构发生改变、受体表达失调，进而引起子宫内膜发育迟缓，容受性降低，最直接的结果为胚胎种植失败。故改善子宫内膜的容受性是临床生殖领域关注的焦点。佟庆等[26]通过建立大鼠模型，采用补肾健脾复方助孕丸完成干预治疗，数据表明中药治疗后大鼠内膜胞饮突功能显著提高，蜕膜组织CD56+自然杀伤(NK)细胞表达、CD56+CD16亚群水平、子宫内膜白血病抑制因子(LIF)水平均与对照组相比，明显升高，而外周血清雌二醇/孕酮(E2/P)比值与对照组相比降低(P<0.05)。表明复方助孕丸可使子宫内膜胞饮突功能得到明显提高，并且能够调节NK细胞亚群功能，促进LIF表达，考虑可能是因为复方助孕丸改善子宫内膜容受性的机制。韩霞等[27]通过建立着床障碍的小鼠模型，采用以补肾为核心的中药治疗，治疗后中药组小鼠子宫内膜腺体数目升高，腺腔扩张，分泌物增多，接近正常组，表明以补肾为核心的中药方剂能够改善子宫内膜组织形态，提高子宫内膜容受性。

3.3 补肾益气法改善卵巢储备及其反应性 因为辅助生殖技术的不断发展，让全世界不孕不育家庭获益，但仍无法达到理想疗效水平。对辅助生殖技术成功率产生影响的众多因素中，卵巢反应不良是关键[28]，因此造成的获取卵子数目少、卵细胞质量低、妊娠率等均增加医患的压力。目前仍无法阐明卵巢反应不良的确切机制，但卵巢储备不足对其反应性的影响已经明确，因此采用中医药方法治疗提高卵巢储备，改善其反应性值得临床深入研究。

卵巢反应不良对促排卵治疗产生影响，临床会建议这部分患者放弃周期性治疗。钱敏等[29]采用补肾调周法治疗这部分患者，结果与对照组比较，中药治疗患者血清基础黄体生成激素(bLH)、基础卵泡刺激素(bFSH)和黄体生成激素与卵泡刺激素的比值(FSH/LH)降低，因此认为补肾中药对提高妇女卵巢储备功能及其反应性具有重要意义。钟秀驰等[30]对高龄不孕患者采用西药和中药治疗对比，结果补肾中药组围排卵期卵巢间质血流搏动指数(PI)、阻力指数(RI)显著低于对照组(P<0.05)，并且与对照组相比妊娠率有显著的提高。表明补肾中药对高龄不孕患者卵巢储备功能具有显著改善效果，为后期提高高龄不孕患者妊娠率提供治疗新靶点。

3.4 补肾益气法预防卵巢过度刺激综合征 卵巢过度刺激综合征是促排卵或辅助生殖技术助孕的并发症，目前尚未完全阐明其发病机制，因此缺乏对应的治疗手段，仅采用对症支持治疗[31]，但效果无法达到理想水平，病情严重者甚至危及生命，故临床安全有效的防治方法是生殖医学的探索目标。中医学认为，卵巢过度刺激综合征的发生是因为本虚标实，肾精气血亏损为本，血脉不和、水饮气滞为标。治疗上严格按照上述病机，采用补肾益气、滋阴养血活血的药物，辅以化痰散结、行气利水的药物，从而达到治疗疾病的目的。连方等[32]强调病之根本为肾精、肾阳亏虚，采用补肾调冲的方法治疗。而陈萍等[33]认为卵巢过度刺激综合征的发病与肾脏关系密切，以温肾健脾、活血化瘀的方法治疗，取得显著疗效。

4 总结与展望

肾为先天之本，生殖之源，肾虚则胎孕难成，因此辅助生殖技术治疗中也从肾入手，是古往今来医家公认的治疗方法，众多中医学者认为肾—天癸—冲任—胞宫生殖轴的机转平衡是维持月经周期的根本，肾是其中最为主要的脏器，肾虚是不孕各种症状的基础病因，采用调补阴阳以固冲任的治疗方法，获得根本疗效。以此为中心开展的中医药治疗方法繁多，其中补肾疗法为治疗的根本，以辨证论治为基础结合现代医学手段完成对症治疗，能够显著改善卵泡、子宫内膜、输卵管等内环境，提高胚胎着床率，为其正常生长发育提供条件，预防并发症。现代临床应用中证实补肾益气中药能够促进血液循环，改善子宫血液供应和子宫内膜微环境，调节生殖内分泌轴，调节卵巢储备功能及其反应性，提高优质卵子数目及其质量，为精卵结合和胚胎生长发育奠定基础，降低卵巢过度刺激综合征的发生，具有整体调节优势，保证妊娠成功率。今后临床研究重点仍为中医药在辅助生殖技术中的应用特色及优势的开发，开展大样本、多中心临床研究，寻求最佳治疗方案，充分发挥多靶点作用，结合西医治疗，进一步提高妊娠率。

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(本文编辑：董军杰)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.03.037

※ 项目来源：河北省中医药管理局2016年科研计划项目(编号：2016063)

胡婧楠(1986—)，女，实习研究员，硕士。研究方向:生殖药理学。

R-05；R321.1

A

1002-2619(2017)03-0463-05

2016-12-02)

1 河北省石家庄市第五医院手麻科，河北 石家庄 050021