分子信号通路在瘢痕疙瘩中的研究进展

刘艳芳，吴志远

(广东医科大学，广东湛江524001)

分子信号通路在瘢痕疙瘩中的研究进展

刘艳芳，吴志远

(广东医科大学，广东湛江524001)

瘢痕疙瘩(KD)是皮肤创伤的异常修复而产生的一种良性的皮肤增生性肿瘤，其病因机制尚不清楚，其治疗一直是整形外科界的难题。近些年，从分子信号通路去研究瘢痕疙瘩的形成及防治方法受到广泛关注，逐步成为瘢痕疙瘩的研究热点。本文将对分子信号通路在瘢痕疙瘩发病机制及治疗研究进展做一综述。

瘢痕疙瘩；分子信号通路；治疗

KD是皮肤创伤后的异常修复而产生的一种良性的皮肤增生性肿瘤，其组织学特征为以Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白为主的细胞外基质沉积，以及成纤维细胞的增殖与凋亡的失衡，表现为向周围正常皮肤组织迁移、侵袭性生长、呈瘤样增生、难以消退及易复发等。瘢痕疙瘩的病因机制尚不清楚，是许多因素共同作用的结果。近些年，从分子信号通路去研究瘢痕疙瘩的分子机制及防治方法受到广泛关注，逐步成为瘢痕疙瘩的研究热点。本文将对分子信号通路在瘢痕疙瘩发病机制及治疗研究进展做一综述。

1 分子信号通路与瘢痕疙瘩的形成机制

1.1 转化生长因子β1(transforming growth factor-beta1，TGF-β2)信号通路转化生长因子β是一组新近发现的调节许多细胞功能的生长因子超家族，主要有调节细胞的增殖、凋亡、分化、迁移及ECM生成等[1]。在哺乳动物至少发现有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三个亚型，它们在创面修复中具有不同的生物学作用。TGF-β1是促纤维化的细胞因子，能够刺激瘢痕疙瘩成纤维细胞(keloid fibroblast，KF)中胶原蛋白的生成增多，是瘢痕形成最关键的细胞因子[2-3]。TGF-β1发挥生物学作用需与其受体相结合从而激活信号通路。具体过程：TGF-β2首先与Ⅱ型TGF-β受体(TGF-β typeⅡreceptor，TβR-Ⅱ)结合后，使Ⅰ型TGF-β受体(TGF-βtypeⅠreceptor，TβR-Ⅰ)激活，然后在活化的受体介导下，使Smad2和Smad3分子磷酸化，再与Smad4结合形成异源寡聚体复合物，即Smad2/3/4复合物，然后转位进入核内，与DNA结合或与其他DNA结合蛋白一起发挥转录因子作用，调节特异性靶基因的转录[4]。有研究表明smad2/3蛋白的磷酸化是激活TGF-β1/smad信号途径的关键一步，Xiang等[5]发现肥大细胞产生的糜酶可以使smad2/3磷酸化从而激活TGF-β1/smad通路促进成纤维细胞的增殖和胶原蛋白的合成。Cho等[6]发现抑制Smad2/3蛋白的磷酸化，可以使胶原蛋白合成降低，从而防止KD的形成。由此可见，TGF-β1在KD发病机制中起关键作用，并且可能成为防治瘢痕疙瘩形成的重要靶点。

1.2 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated proteinkinase，MAPK)信号通路MAPK是一组能被不同的细胞外刺激而激活的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可将细胞表面的刺激信号传递到细胞核内部及介导细胞产生反应的信号转导通路中最为主要的一条传递途径，细胞的许多生物学功能均受到MAPK信号转导通路的调节。MAPK途径主要由三个亚族组成：细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulatedprotein kinase，ERK)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和p38[7]。MAPK可通过介导TGF-β1/ Smad信号通路起作用，2010年He等[8]通过KF体外研究发现JNK和P38的抑制剂可以阻断Smad2/3/4复合物的形成，从而减少PAI-1mRNA的表达，同时还诱导抑制性Smad蛋白Smad7的表达，减弱KF的侵袭性。

1.3 整合素与瘢痕疙瘩整合素由α和β两个亚单位组成，哺乳动物中目前已发现18种α亚基和9种β亚基，共可结合成24种不同的整合素受体。其中，α1β1、α2β1、α11β1主要结合胶原，有利于细胞增殖及分化[9]。有研究发现，α1β1、α2β1在KF中高表达[10]。α1β1具有促进细胞增殖抑制胶原合成作用，而α2β1的作用却刚好相反，并且进一步揭示整合素的表达直接由TGF-β1调节[11-12]。Liu等[13]研究发现整合素中β1的缺如，会抑制TGF-β的激活，而减少胶原的生成。可见整合素的表达可通过干扰TGF-β而调节KF中的ECM沉积。

1.4 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)mTOR是细胞生长和增殖的重要调节因子，mTOR是磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt/PKB)信号通路的关键因子，主要通过磷酸化p70S6K及4E-BP两个翻译元件而将细胞外信号传递到细胞内。mTOR是胶原蛋白的调节器，可以经PI3K独立调节I型胶原的表达，并在PI3K/Akt/mTOR信号途径中调控胶原蛋白的生成和ECM沉积[14]。

1.5 Wnt与瘢痕疙瘩研究表明，Wnt信号途径是调控细胞增殖、分化、迁移及凋亡等细胞生物活性的重要途径[15]。Wnt与肿瘤的发生密切相关，尤其是纤维瘤病[16-17]。Igota等[18]研究发现Wnt家族成员Wnt5a mRNA及β-catenin水平在KF中较在正常成纤维细胞中表达增加，用重组Wnt5a多肽作用于KF，可导致总β-catenin水平及磷酸化GSK3-β蛋白的表达增加。这些变化提示Wnt5a/β-catenin信号通路参与瘢痕疙瘩的形成。

2 分子信号与瘢痕疙瘩的防治

2.1 抑制TGF-β信号通路有研究提出通过抑制TGF-β信号通路的各个环节，如抑制TGF-β表达、减少KF中Ⅰ型胶原蛋白的表达及合成、抑制KF中Smads蛋白的表达等，从而达到防治瘢痕疙瘩的目的。干扰素是在不同类型细胞中具有抗增殖、抗纤维化、抗病毒的一类细胞因子。在瘢痕疙瘩的治疗中干扰素可以通过调节TGF-β1的生成而影响胶原合成及成纤维细胞的增殖[19-22]。Nanda等[23]及Darougheh等[24]通过体内外研究发现5-FU可以抑制成纤维细胞的增殖及TGF-β介导的Ⅰ型胶原蛋白的表达。5-FU也是TGF-β1/Smads信号转导途径的阻滞剂，2013年Huang等[25]发现5-FU和激素合用可使JNK激活，抑制TGF-β1诱导的Smad3/4的特异性转录、Smad/DNA复合物的形成及Col-1基因的转录，从而抑制胶原合成，有效防治了瘢痕疙瘩的形成。同年Ikeda等[26]研究发现，白藜芦醇能抑制KF中Col-1、TGF-β1、αSMA的产生，从而抑制KF的增殖，并促进其凋亡。他克莫司(FK-506)是一种免疫抑制剂，治疗瘢痕疙瘩有多个潜在靶点，Wu等[27]通过体外研究证明FK-506通过下调TGF-β受体而阻断TGF-β1/Smads信号，从而抑制KF的增殖、迁移、及胶原蛋白的生成。

2.2 抑制MAPK信号通路最新研究发现，FDA认证的第一个口服的多激酶抑制剂索拉非尼可以阻断KF中的MAPK/ERK信号通路，从而抑制KF的增殖、迁移、侵袭及胶原蛋白的生成，同时降低炎性细胞因子的表达及抑制血管生成，由此说明索拉非尼在治疗瘢痕疙瘩中具有潜在的应用价值[28]。Kuo等[29-30]发现闪光灯脉冲激光可以激活P38以及ERK信号转导途径和阻断活化蛋白1的转录使KF中TGF-β1的表达下调，从而促使KF的凋亡，使瘢痕疙瘩萎缩。

2.3 抑制mTOR信号途径mTOR通路的抑制剂逐渐被用于瘢痕疙瘩的研究。西罗莫司又被称为雷帕霉素，是一种大环内脂类抗生素免疫抑制剂。研究表明，应用西罗莫司培养的正常成纤维细胞及KF，随着时间的增加，细胞中胶原蛋白及肌动蛋白-αSMA的表达均减少[31-32]。Syed等[33]研究发现，一种双重mTOR抑制剂Palomid 529通过同时抑制mTORC1和mTORC2途径，明显抑制瘢痕疙瘩中成纤维细胞增殖、迁移及减少ECM的形成。2014年Wong等[34]研究发现雷帕霉素在体内外均能抑制ECM的沉积，也可以减少KF中Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的表达。

2.4 抑制Wnt/β-catenin、整合素信号通路2011年新加坡学者Chua等[35]研究发现下调KF中的分泌型卷曲相关蛋白1(SFRP1)，可以使瘢痕疙瘩对Wnt信号更敏感，从而促进KF增殖、迁移以及ECM的合成。Wnt/β-catenin及整合素信号通路在瘢痕疙瘩的研究正处于初级阶段，找出其中的关键靶点，并运用相关抑制剂及药物作用靶点而抑制瘢痕疙瘩的形成，有望为瘢痕疙瘩的防治提供新思路。

3 结语

瘢痕疙瘩的发病机制十分复杂，涉及诸多因素，以上信号通路在瘢痕疙瘩的形成及防治中起关键作用。文章虽然对近几年来信号通路在瘢痕疙瘩的研究进展做了一定的阐述，但对于各个信号通路引起级联反应的关键基因及各通路的相互作用还需进一步研究。相信随着研究的逐渐深入，瘢痕疙瘩的形成机制将越来越清楚，找出信号通路的靶点，研发出安全有效的药物应用于临床，彻底消除广大患者的痛苦。

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Progress of molecular signaling pathways in keloid.

LIU Yan-fang,WU Zhi-yuan.Guangdong Medical University, Zhanjiang 524001,Guangdong,CHINA

Keloids represent benign fibroproliferative tumors originating in response to the abnormal repair of trauma to the skin.However,its pathogenesis is not clear and the treatment is still a difficult problem to plastic surgery.It has been widely concerned through molecular signaling pathways to detect the formation and prevention of keloid in recent years.Also it becomes a hot topic of keloid gradually in research.This review would discuss the pathogenesis and treatment of keloid by molecular signaling pathways.

Keloid;Molecular signaling pathways;Treatment

R619+.6

A

1003—6350（2017）07—1130—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.07.034

2016-07-15)

广东省湛江市科技计划项目(编号：2015A01029)

吴志远。E-mail：1608700812@qq.con