特发性肺纤维化急性加重的研究进展

梅益枝，刘超

(蚌埠医学院第一附属医院呼吸内科，安徽蚌埠233000)

特发性肺纤维化急性加重的研究进展

梅益枝，刘超

(蚌埠医学院第一附属医院呼吸内科，安徽蚌埠233000)

特发性肺纤维化(IPF)患者病程中出现的突然的临床恶化称为特发性肺纤维化急性加重(AE-IPF)。IPF患者急性加重病情进展快、发病率逐年增高，其预后差，是IPF患者病死的主要原因。目前AE-IPF的病因及发病机制不明，临床诊断困难，且目前无特效的治疗方法，是临床医生面临的诊治难点之一。

特发性肺纤维化；急性加重；发病机制；治疗

特发性肺纤维化(idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF)是一种原因不明的慢性特发性肺间质纤维化疾病，主要发生于老年人[1]。IPF预后差，确诊后中位生存时间仅2～3年[2]。IPF患者病情恶化有以下几种表现形式：多数为生理指标逐渐恶化及呼吸困难的逐渐加重，一些为快速病情恶化甚至短期内死亡，其他为相对稳定时期突然出现呼吸衰竭[3]。特发性肺纤维化急性加重(acute exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis，AE-IPF)为IPF患者在短期内出现的症状、肺功能、影像学表现的快速恶化，要排除感染、肺栓塞、心力衰竭和其他有明确原因引起的急性肺损伤[4]。AE-IPF病情进展迅速、病死率高及临床发病率逐渐增高已引起临床医师及研究者高度关注，本文就AE-IPF最新研究进展综述如下：

1 诊断标准

Collard等[4]在前期研究基础定义AE-IPF诊断标准为：①有IPF病史；②30 d内出现的无法解释的呼吸困难的急性加重；③高分辨率CT示双肺在网状或蜂窝状影基础上新出现的无法解释的磨玻璃影和/或实变影；④气管内吸出物或肺泡灌洗液检查无肺部感染证据；⑤排除其他原因包括左心衰竭、肺栓塞，其他有明确病因的急性肺损伤。2011年IPF国际诊治指南中关于AE-IPF的诊断标准与Collard标准相似：①1个月内出现的无法解释的呼吸困难；②低氧血症的加重或气体交换的严重受损；③新出现的肺泡浸润影；④无法用以下疾病解释：如气胸、感染、肺栓塞、心力衰竭等。2015年IPF国际诊治指南关于AE-IPF的诊断标准继续沿用了2011年的国际诊治指南。

2 发病率、病死率

由于缺乏统一诊断标准、研究方法及人群不同造成各文献对AE-IPF发病率的报道差异性大[5]。2011年IPF国际诊治指南指出在IPF患者中AE-IPF每年发病率为5%～10%[1]。据Ryu等[6]报道AE-IPF每年病死率高达80%。

3 急性加重的危险因素

研究表明遗传背景、空气污染、肺相关指标恶化、有创检查及手术、机械通气、药物等可能为IPF患者急性加重的危险因素。

3.1 遗传背景一项研究表明日本人比其他遗传背景的人发生AE-IPF的频率更高[7]。既往有急性加重病史的IPF患者与未曾发生过急性加重的IPF患者相比有更高的风险再次发生急性加重。

3.2 空气污染Johannson等[8]研究表明，臭氧、二氧化氮在6周前暴露的平均水平、最大水平、超标量可增加AE-IPF的发生风险。另外空气暴露的频次比空气质量水平与AE-IPF发生关系更大。多项研究表明AE-IPF的发生与季节有关[7-9]。冬春季节易发生急性加重，这可能与冬春季节易发生呼吸道病毒感染或此时空气污染严重有关。

3.3 肺相关指标恶化肺总量、用力肺活量、一氧化碳弥散量下降均可增加AE-IPF发生风险[9-10]。其他的还有呼吸困难高评分、HRCT高纤维化程度也可增加AE-IPF发生风险。

3.4 有创检查及手术支气管镜检查、支气管肺泡灌洗、肺活检、肺叶切除、肺外手术均可能增加AE-IPF风险[11]。一项回顾性研究[12]显示：1 763例非小细胞肺癌合并间质性肺疾病手术后164例(9.3%)发生急性加重，死亡率达43.9%，30 d内死亡率达71.1%[12]。

3.5 机械通气外科手术中机械通气可增加IPF患者急性加重的风险[13]。在手术过程中长期的机械通气、高潮气量、高浓度供氧可能为AE-IPF的潜在危险因子。

3.6 药物一些药物可能增加AE-IPF的风险[14]，包括生物制剂、非生物制剂、免疫调节药物、抗肿瘤药物。激素也可增加AE-IPF发生风险。药物诱发的AE-IPF其预后差，死亡率高。

4 发病机制

AE-IPF发病机制尚不清楚，目前认为可能的发病机制有生物学机制、感染、胃食管反流等。

4.1 生物学机制膜联蛋白-1是一种钙离子介导的磷脂结合特异性蛋白，可作为一种抗原能引起AE-IPF患者中体液免疫和细胞免疫，起主要作用的为膜联蛋白N末端部分[15]。热休克蛋白(HSP)47是一种胶原特异分子伴侣，是胶原合成或分泌的关键物质。热休克蛋白表达减少可减少胶原蛋白的产生和减慢纤维化进展。血浆HSP47在AE-IPF比稳定期IPF中表达明显增加[16]。以上结果表明HSP47可能与AE-IPF的纤维化过程有关。Collard等[17]做了一项研究来比较AE-IPF、稳定期IPF患者的血浆标记物。II型肺部上皮增殖/损伤标志物为II型肺泡表面抗原(krebs von den lungen-6，KL-6)、肺泡表面活性物质D (surfacant protein D，SP-D)，I型肺部上皮细胞损伤标志物为糖基化终末产物受体(the rexeptor advanced glycation end products,RAGE)，内皮损伤标志物为血管性假性血友病因子，炎症损伤标志物为白介素-6及凝血标志物为蛋白C、血栓调节蛋白、纤溶酶原激活物抑制1(plasminogen activator inhibitor，PAI-1)，分析这些研究组在血浆中的含量。研究表明KL-6、SP-D在AE-IPF比稳定期IPF患者血浆中明显升高(P＜0.003及P＜0.01)，血管性假性血友病因子、白介素-6在AE-IPF比稳定期IPF患者血浆中明显升高(P＜0.003和0.004)。蛋白C、血栓调节蛋白、PAI-1在AE-IPF比IPF患者血浆中高，血清RAGE水平在两组间差异无统计学意义。该研究表明AE-IPF主要表现为II型肺泡上皮细胞损伤，同时存在内皮损伤及凝血/纤溶失衡，而与I型肺泡上皮损伤无关。

4.2 感染因素虽然AE-IPF的临床定义排除感染，但是长期的临床观察发现稳定期的IPF患者常因呼吸道感染而诱发急性加重，部分患者肺部病变进展迅速，短期内出现呼吸衰竭甚至死亡。在巴西的一项研究中表明10%AE-IPF患者存在感染风疹病毒或巨细胞病毒感染[18]。Wootton等[19]采用基因组学技术检测发现43例AE-IPF患者中有19例存在感染，其中12例为扭矩特沃病毒感染，7例为其他病毒感染。以上两项研究表明病毒感染可能是AE-IPF的病因。由于IPF患者本身存在免疫失调，加上既往可能有激素及免疫抑制剂应用史，易并发真菌、结核杆菌等其他条件易感致病菌的感染。虽然部分证据提示感染存在于AE-IPF患者中，然而大部分病例通过目前的检测手段未提示有感染，这可能与早期病毒感染不存在于疾病症状出现时，或当前的检测手段有限有关。最新研究表明感染可能通过引起免疫失调和促进纤维化而诱发急性加重[20]。

4.3 胃食管反流IPF患者合并胃食管反流发生率高达90%。胃内容物的微吸入可引起肺泡上皮细胞损伤。Lee等[21]将胃蛋白酶作为吸入的标志，比较了24例AE-IPF和30例稳定期IPF患者支气管肺泡灌洗液中胃蛋白酶水平，结果发现AE-IPF胃蛋白酶中位水平为46.8 ng/mL，稳定期IPF组为35.4 ng/mL，两组结果比较差异有统计学意义(P=0.15)。该研究表明微吸入胃内容物在IPF患者病程中有重要作用，可能是通过引起急性加重参与病情进展。如果诊断存在微吸入时，吸入成分可能包括幽门螺旋杆菌(helicobater pylori，HP)。Nakashima等[22]通过免疫组化检测IPF患者中是否存在空泡毒素(vacuolating cytotoxin，VaCA)，VaCA为HP产生的一种外毒素。在21例IPF患者中有1例HPVaCA阳性，该研究表明HP感染可能存在于IPF患者中。HP是否为IPF的病因以及IPF急性加重的病因仍需进一步研究。

5 临床特征、实验室检查、影像学表现和病理学表现

5.1 临床特征AE-IPF临床主要表现为在30 d内新发生的呼吸困难或原有的呼吸困难加重[1]。可伴有咳嗽、发热等流感样症状。体检发现患者表现为呼吸急促、发绀、双肺可闻及爆裂音[4]。

5.2 实验室检查大部分AE-IPF患者可出现白细胞计数、C反应蛋白、乳酸脱氢酶升高。研究表明血清中白介素-8、α防御素、KL-6、中性白细胞弹性蛋白酶、乳酸脱氢酶均升高，而后三者可作为AE-IPF血清标志物[4]。

5.3 影像学表现UIP病变(两下肺部胸膜下分布的网状或蜂窝状，伴或不伴牵拉性支气管扩张基础上新出现的肺泡浸润影呈毛玻璃样，伴或不伴实变影[4]。Akira等[23]分析了58例AE-IPF患者的HRCT表现形式，外周型(n=34)、弥散型(n=16)、多灶型(n=8)住院死亡人数分别为6例、3例、8例。该研究表明HRCT表现形式和病变累积程度与预后有关(OR=4.629；95%CI：1.900～11.278，P=0.001)。一项关于AE-IPF患者HRCT评分与预测死亡率相关性研究分析表明，HRCT评分可作为判断AE-IPF患者预后的一个独立预测因子(OR=1.13，95%CI：1.06～1.19,P=0.002)，HRCT评分＜245分比HRCT评分≥245分的生存率高，差异有显著统计学意义(P＜0.01)[24]。

5.4 病理学表现AE-IPF最常见组织病理学表现形式为在普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonitis，UIP)基础上出现弥漫性肺泡损伤(diffusea lveolar damage，DAD)[1，4，8]。一项回顾性研究分析了52例1993-2003年AE-IPF患者的尸检病理，发现UIP存在于所有病例中，41例(78.8%)患者病理类型为DAD，其他表现有肺出血、肺栓塞、支气管炎等，此研究发现并不是所有AE-IPF患者均表现为DAD，而且在AE-IPF临床过程中患者可能同时合并感染或存在其他合并症[25]。

6 AE-IPF的治疗

AE-IPF的治疗方法包括药物治疗和非药物治疗，但目前仍缺乏根治AE-IPF的循证医学证据。

6.1 药物治疗

6.1.1 激素治疗及免疫抑制剂IPF患者糖皮质激素疗效总体不理想虽然缺乏循证医学证据，然而临床上大部分AE-IPF仍接受糖皮质激素治疗，可能基于糖皮质激素抗炎、免疫抑制、抗纤维化、预防急性加重再次发作等作用。在临床上发现部分IPF急性加重患者在使用糖皮质激素后病情能缓解，顺利度过急性加重期，故急性加重时可尝试使用糖皮质激素，不过需注意激素带来的继发感染等副作用。2011年IPF国际指南关于激素治疗AE-IPF为弱推荐，且剂量、用药途径及激素应用持续时间未做推荐。过去免疫抑制剂是治疗AE-IPF的重要部分，现在多数不推荐使用。2015年IPF国际指南与2011年相比，最值得注意的修改意见为强烈反对使用泼尼松+硫唑嘌呤+N-乙酰半胱氨酸[26]。2012年一项随机、双盲、对照试验研究了上述三药联合的疗效。三药联合与安慰组相比，可增加AE-IPF患者的死亡率(P=0.01)和住院率(P＜0.001)，并且无证据表明患者可获益，促使该项研究提前终止[27]。

6.1.2 抗凝治疗AE-IPF患者存在凝血/纤溶失衡，体内处于高凝状态。在一项IPF患者口服华法林的疗效分析研究中显示华法林组(n=72)比对照组(n=73)死亡率高(14/3，P=0.005)，急性加重在华法林组比对照组高(6/2，P=0.17)，但差异无统计学意义[28]。该研究表明华法林不能使AE-IPF患者获益，并因其高死亡率而提前终止。2015年IPF国际指南对无明确抗凝指征的IPF患者不建议使用抗凝剂。

6.1.3 抗感染及抗酸治疗在临床上大部AE-IPF患者接受经验性针对呼吸道病原体的抗生素治疗。AE-IPF患者应用抗生素，很大程度上基于许多患者出现发热、流感样症状，肺泡灌洗液中中性粒细胞升高，或基于潜在致病菌不能被现在的微生物检测技术检测。不过，如果长疗程应用高效、广谱的抗生素治疗可能会增加后续的真菌感染和耐药产生。在一项IPF患者口服抗酸药物疗效分析的研究中发现，服用抗酸药物(n=124)与未服用抗酸药物者(n=118)，有较少的急性发作次数(0/9，P=0.001)[29]。故抗酸治疗可减少AE-IPF的发生，2015年IPF国际指南建议在一定条件下IPF患者可以进行抗酸治疗。

6.1.4 抗纤维化治疗吡非尼酮是一种口服的抗纤维化、抗氧化、抗炎的合成分子。最早在日本进行的一项吡非尼酮临床Ⅱ期实验结果表明，在9个月内，吡非尼酮组(n=72)与对照组(n=35)相比IPF患者发生急性发作次数明显降低(0/5，P=0.0031)，该实验支持吡非尼酮可减少IPF急性发作次数[30]。然而在随后的欧洲和北美进行的Ⅲ期临床实验(004,006)不能证实吡非尼酮能降低AE-IPF的发作次数[31]。在另一个Ⅲ期(ASCEND实验)中证实吡非尼酮是通过降低肺功能下降、提高运动耐力及增长无进展期生存时间来减缓急性进展[32]，在ASCEND实验结果之后，吡非尼酮被FDA批准用来治疗IPF患者。尼达尼布是一种口服三联酪氨酸激酶抑制剂，有抗纤维化作用。在研究尼达尼布的Ⅱ期临床实验中发现，口服尼达尼布150 mg 2次/d与对照组相比可降低急性加重的发作次数(每年2.4次/100例患者比每年15.7次/100例患者)[33]，该研究表明尼达尼布可降低急性加重的次数。在随后的尼达尼布的Ⅲ期临床实验中(INPULSIS-1、INPULSIS-2)，该两项实验均证实尼达尼布能降低用力肺活量下降程度(P＜0.001)，仅有第二项实验表明，尼达尼布能降低首要急性发作的风险(HR=0.38，95% CI=0.91～0.77，P=0.005)[34]，尼达尼布是否有助于防止急性加重或显著延缓首次发作时间，目前尚不清楚，仍需进一步研究。

6.2 非药物治疗因AE-IPF患者存在不同程度的弥散功能障碍，机械通气可能不能有效改善其缺氧症状。有一小部分终末期的AE-IPF患者可能有资格进行肺移植，体外膜肺氧合技术(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)为等待肺移植患者提供了一个有效的过渡。在一项回归性研究中，ECMO用于待移植肺移植患者，9例肺移植患者中8例移植后存活1年[35]，这个经验为等待肺移植的AE-IPF患者带来希望。

7 展望

综上所述，AE-IPF病情进展迅速、病死率高，发病机制及病因尚不完全清楚，药物治疗方法有限，主要为激素、抗纤维化、抗感染等治疗，且这些药物疗效不切确。抗纤维化药物能否预防急性加重次数，延缓首次发作时间，仍需大样本临床试验进一步研究。研究者们需进一步研究AE-IPF的发病机制及病因，以寻找针对发病机制及病因的特效治疗方法。IPF患者急性加重病死率高，如何通过有效的预防措施减少急性加重的发生将是未来研究方向。

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Research progress on acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis.

MEI Yi-zhi,LIU Chao.Department of Respiration,the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233000,Anhui,CHINA

Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis(AE-IPF)is a sudden clinical deterioration in the disease course of IPF,whose incidence is increasing year by year.AE-IPF has rapid progression and poor prognosis, and becomes the main cause of death in patients with IPF.So far,the etiology and pathogenesis of AE-IPF is unclear. Difficulties in diagnosis and lack of effective treatments forAE-IPF are the problems faced by doctors.

Idiopathic pulmonary fibrosis(IPF);Acute exacerbation;Pathogenesis;Treatment

R563

A

1003—6350（2017）07—1133—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.07.035

2016-06-18)

刘超。E-mail：LC3051789@163.com