不同类型肺癌患者血凝血与纤溶指标水平分析

刘大宁 张丽媛 刘尧

(濮阳市人民医院 河南 濮阳 457000)

不同类型肺癌患者血凝血与纤溶指标水平分析

刘大宁 张丽媛 刘尧

(濮阳市人民医院 河南 濮阳 457000)

目的 研究不同类型肺癌患者凝血和纤溶指标水平的变化情况。方法 测定79例肺癌患者的凝血及纤溶指标并进行分析。结果 不同类型的肺癌FDP和DD水平组间差异有统计学意义(P<0.05)，未经溶栓的肺癌患者血浆FDP水平与DD呈线性相关(P<0.001)。各组间tPAI-C差异有统计学意义(P<0.05)。不同大小肿瘤组织间tPAI-C差异有统计学意义(P<0.05)，肿瘤组织大小与tPAI-C存在正相关(P<0.05)。结论 肺癌患者凝血活性与纤溶活动是一致的，tPAI-C或许提示了肿瘤发展的阶段。

肺癌；血栓；纤溶；凝血

癌症和血栓形成之间的关系已经被广泛认可，癌症患者发展为静脉血栓栓塞(VTE)的风险显著增加。静脉血栓栓塞是癌症患者常见的并发症，是造成癌症患者死亡的主要原因之一。各种治疗干预措施如手术、化疗、激素治疗及频繁使用留置导管和其他侵入性程序，也使癌症患者VTE发生风险增加[1]。通过检测血栓生物标志物的异常来证实癌症患者是否存在凝血的亚临床改变是可行的方案[2]。测量这些生物标志物以确定患者血栓风险水平，目标是确定高风险亚组，使临床建立更准确和有针对性的抗凝策略，以防止癌症患者血栓的形成。本研究检测不同类型肺癌患者血凝血和纤溶指标水平，分析其对肺癌的诊断价值。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选择2015年1月至2016年12月来濮阳市人民医院肿瘤科就诊的原发性肺癌患者。所有患者均未接受过手术，近3个月未接受过放、化疗，且预计生存期超过6个月。肿瘤组织大小分级标准：直径<20 mm为1级，20～30 mm为2级，30～50 mm为3级，50～70 mm为4级，>70 mm为5级。排除严重心、肝、肾功能不全，风湿性关节炎，慢性阻塞性肺疾病，感染性疾病，贫血，长期服用激素或1个月内有手术史、创伤史。共获取有效病例79例。其中男61例，女18例；小细胞肺癌16例(A组)，鳞癌21例(B组)，腺癌42例(C组)；年龄为26～85岁，平均(56.31±14.40)岁。

1.2 检测方法

1.2.1 仪器与试剂 日本Sysmex公司CS5100全自动血凝仪及其原厂配套试剂；日本Sysmex公司HISCL5000全自动化学发光免疫分析仪及其原厂配套试剂盒；科华公司3 ml 0.109 mol/L枸橼酸钠真空抗凝采血管。

1.2.2 标本采集 清晨采集患者抗凝静脉血标本，与抗凝剂体积之比为9∶1。

1.2.3 操作方法 样本采集后3 000 r/min离心5 min分离血浆与血细胞，上机检测纤维蛋白原降解产物(FDP)、D-二聚体(DD)、纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活物抑制物复合体(tPAIC-C)水平。

2 结果

2.1 FDP和DD水平 不同类型的肺癌FDP水平组间差异有统计学意义(F=3.347，P=0.042<0.05)，A组与C组差异有统计学意义(P=0.012<0.05)；不同类型肺癌DD水平组间差异有统计学意义(F=4.096，P=0.021<0.05)，A组与B组(P=0.014)及C组(P=0.010)差异均有统计学意义。未经溶栓的肺癌患者血浆FDP水平与DD呈线性相关(r=0.898，P<0.001)。

2.2 tPAI-C水平 各组间tPAI-C差异有统计学意义(F=3.875，P=0.026<0.05)，C组与A组(P=0.035<0.05)和B组(P=0.023<0.05)差异有统计学意义。

2.3 tPAI-C与肿瘤大小的关系 不同大小肿块间tPAI-C差异有统计学意义(F=3.586，P=0.020<0.05)，肿瘤组织大小与tPAI-C存在正相关(P<0.05)。

3 讨论

凝血和抗凝的动态平衡是正常机体维持体内血液流动状态和防止血液丢失的关键。肺癌患者并发静脉栓塞的概率较高[3-4]。由于肿瘤患者中组织因子(TF)高表达，可以激活外源性凝血途径，导致凝血因子相继被激活，最终生成凝血酶，纤维蛋白原被凝血酶水解为纤维蛋白单体(FM)，并交联形成稳定的纤维蛋白凝块。FM反映凝血酶活性，是凝血功能增强的早期分子标记物。正常血液中仅有微量或者不存在FM，FM升高也就标志着血液中有凝血酶生成，表示凝血机制已经活化。局部有纤维蛋白形成，可引起血管内皮细胞释放凝血酶，纤溶系统被动激活，使交联的纤维蛋白水解，产生特异性的降解产物DD。凝血酶原活化生成凝血酶和纤维蛋白的生成是凝血反应瀑布过程的关键步骤。纤维蛋白单体提示机体的高凝状态，可以说，FM和可溶性纤维蛋白是血栓前状态的标记物，所以纤维蛋白单体可以作为凝血活化的标记物。

在纤溶系统及抗凝血酶的作用下，纤维蛋白凝块降解产生DD，从而引起继发性纤溶。DD仅由纤维蛋白产生，而FDP为纤维蛋白原降解产物与纤维蛋白降解产物的总和[5]。理论上FDP/DD的值可反映纤溶功能与静脉血栓的关系。本研究发现各类型肺癌FDP与DD成线性相关，说明体内主动纤溶活动的存在，在凝块形成的同时纤溶酶形成，将交联的纤维蛋白和未交联的纤维蛋白同步降解，形成FDP与DD的相对固定比例关系。另一方面，这种纤溶作用不够强烈，否则DD应该显著低于FDP，并趋于消失，正是这种纤溶不足，构成了肿瘤并发血栓的基础之一。因此，了解纤溶功能的体内抑制机制尤为必要。

tPAI-C作为组织纤溶酶原激活物(tPA)被抑制的生理产物，有助于了解体内纤溶酶原活化的抑制情况。纤溶酶原激活物的水平与纤溶酶原的转化是相关的[6]，其意义高于作为纤溶功能储备的纤溶酶原定量，纤溶酶原的多少只能反映是否有足够的纤溶能力可被动员。本研究发现tPAI-C与肿瘤体积相关，提示肿瘤组织进展过程中纤溶酶原的转化是不断增高的，但是这种转化始终处于相对稳定的可控状态，并不是肿瘤患者出血的主要原因，甚至组织体积达到四级时，tPAIC的平均值仍处于参考区间内。这就为肿瘤患者的抗凝治疗提供了思路，抗凝过程中不仅需要检测抗凝的程度，也要了解体内纤溶活化的状态，避免出现由于抗凝和纤溶两种作用的叠加，使止血失衡，导致出血。不同的是，血栓调节蛋白在肺癌患者中没有显著改变，无论是肺癌类型和肿瘤组织的大小。这提示在肺癌组织的血管生成和血管内血栓形成过程中，并没有出现反应性TM的活化，凝血酶不是通过TM被抑制的，是否自体抗凝系统发挥作用，而实验显示凝血酶抗凝血酶复合物并没有显著变化，需要进一步了解蛋白C系统的水平。

肺癌患者凝血活性与纤溶活动是一致的，tPAI-C或许提示了肿瘤发展的阶段。新型凝血分子标志物的出现为肿瘤并发血栓的机制研究和临床治疗提供了机会，纤溶系统的可控激活为肿瘤患者的溶栓和抗凝治疗提供了新的思路，同时也为治疗监测带来新的手段。

[1] 孟繁会,王仁本.恶性肿瘤患者与血栓症[J].中华肿瘤防治杂志,2006,13(11):875-878.

[2] 张斌,林益群.纤溶酶原激活物及其抑制物与肝脏疾病[J].临床肝胆病杂志,2004,20(3):188-190.

[3] Davies N A,Noble S,Harrison N K,et al.PO-25 - FATCAT: an observational cohort study investigating fractal dimension (df) as a biomarker of thrombogenicity in cancer associated thrombosis during chemotherapy for lung cancer[J].Thromb Res,2016,140 Suppl 1:S185.

[4] 罗明,尧舒畅,周晓.恶性肿瘤化学治疗与静脉血栓栓塞性疾病的关系研究进展[J].肿瘤药学,2011(3):162-165.

[5] 徐文荣,王建中,王学峰,等.临床血液学检验[M].北京:人民卫生出版社,2015:314-315.

[6] van Tilborg A A,Sweep F C,Geurts-Moespot A J,et al.Plasminogen activators are involved in angiostatin generation in vivo in benign and malignant ovarian tumor cyst fluids[J].Int J Oncol, 2014,44(4):1394-1400.

R 446.11

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.09.014

2016-12-19)