IL-33基因多态性与疾病易感性的研究进展

王志杰 宋波 刘新静 许予明

(郑州大学第一附属医院 神经内三科 河南 郑州 450052)

·综 述·

IL-33基因多态性与疾病易感性的研究进展

王志杰 宋波 刘新静 许予明

(郑州大学第一附属医院 神经内三科 河南 郑州 450052)

基因多态性；疾病易感性；单核苷酸；IL-33；ST2

IL-33是2005年发现的IL-1细胞因子家族新成员[1]，其在先天性和适应性免疫系统中有关键作用，对于机体的稳态维持和对外界环境变化的应答十分重要。IL-33可以表达于多种组织细胞。IL-33及其受体ST2组成的信号通路参与了多种疾病的发生发展过程。IL-33基因多态性与疾病易感性是近年来的研究热点，其与过敏性疾病、风湿性疾病、心血管疾病和中枢神经系统疾病等关系密切，本文旨在对IL-33基因多态性和疾病易感性之间关系的研究进展进行综述。

1 IL-33的生物学特性及信号通路

人类IL-33基因位于9号染色体短臂(9p24.1)，包含8个外显子，其DNA分子跨度超过42 kb[1]。IL-33蛋白包含270个氨基酸，由2个保守结构域(核域和白介素1样细胞因子域)以及他们之间的高度分散的连接区(即中心域)组成[2]。

IL-33在体内有双重作用模式。首先IL-33作为细胞因子发挥其主要生物学作用，细胞坏死或受理化因素刺激后释放的IL-33和其跨膜受体ST2结合诱导构象改变，并和白介素1受体辅助蛋白(IL-1RAcP)相互作用。ST2和IL-1RAcP的Toll白介素1受体(TIR)结构域相互聚集并募集下游信号接头髓样分化因子88(MyD88)，IL-1受体相关蛋白激酶(IRAK)以及衔接蛋白TNF受体相关因子6(TRAF6)，并进一步激活核因子-κB(NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK，包括ERK、p38和JNK)，从而发挥调节细胞增殖、促进Th2细胞因子分泌、调节双调蛋白的表达等生物学功能[1]。其次，IL-33在体内还可作为染色质相关的核因子，其氨基端的核域包含有染色质结合模体，可以介导与核小体表面的组蛋白异二聚体H2A—H2B 的结合，并改变染色质结构，发挥转录抑制因子的作用。

2 IL-33基因多态性与疾病易感性的关系

2.1IL-33基因多态性与过敏性疾病 Sakashita等[3]首次研究了IL-33基因多态性和过敏性疾病之间的关系，他们发现rs1929992和柳杉花粉症之间存在显著相关，TT和TC基因型相比CC基因型患病风险更高。然而其多态性是否导致基因功能的改变并参与疾病病理过程仍有待证实。此后，多项全基因组关联研究(GWAS)都发现了IL-33基因多态性和哮喘之间的关联。Grotenboer等[4]研究指出，IL-33大多数单核苷酸多态性位点位于基因的5’端或第1个内含子，推测他们可能影响基因转录，导致IL-33水平改变，进而影响哮喘发生。Li等[5]结合表达数量性状基因座(eQTLs)和全基因组关联研究进一步证实，IL-33启动子区的rs992969和rs3939286与支气管上皮细胞表达的IL-33相关，其通过基因表达的顺式调控影响哮喘发病风险。Savenije等[6]在出生队列中的研究显示IL-33/ST2通路可能是通过影响儿童时期变应性致敏的发展进而影响喘息及随后哮喘的发生发展。与此类似，Sarnowski等[7]证实IL-33基因上游的rs928413和早期儿童哮喘相关。Schröder等[8]则证实IL-33基因多态性和儿童枯草热的发病风险相关。

2.2IL-33基因多态性与风湿性疾病 Li等[9]在中国汉族人群类风湿关节炎研究中发现，rs7044343位点的CC基因型者患病风险下降，血清IL-33水平更低，在抗瓜氨酸化蛋白抗体阴性者中尤其显著。IL-33可以诱导产生IL-5、IL-13等Th2细胞因子，增强B淋巴细胞产生自身抗体的功能；同时IL-33也可以诱导肥大细胞产生自身抗体。因此推测CC基因型的保护作用是通过降低IL-33的表达实现的。然而，Koca等[10]在土耳其人群中研究发现rs7044343和rs11792633位点的CC基因型增加白塞病发病危险，血清IL-33水平在病例组和对照组无差别，但在疾病活动期患者中却显著降低。IL-33及其多态性对白塞病和类风湿关节炎的不同影响可能与研究人群不同的遗传背景及临床损害有关。Koca等[11]另外1项土耳其人群中关于系统性硬化病的研究则表明rs7044343位点CC基因型与更高的患病风险相关。Xu等[12]则发现中国汉族人群rs1929992位点G等位基因和GG基因型携带者系统性红斑狼疮患病风险较低，但rs7044343与之无关。强直性脊柱炎和类风湿关节炎存在相似的病理生理机制。Fan等[13]在中国汉族人群中研究强直性脊柱炎发现IL-33基因的多个单核苷酸多态性位点与其发生相关。Mrquez等[14]在欧洲人群中研究了IL-33基因多态性与巨细胞动脉炎的关系，他们发现rs7025417的C等位基因和CC基因型为保护因素，仅在意大利人中发现T等位基因表现为保护因素。而有研究显示，rs7025417 T等位基因可能增加IL-33在血浆中的表达[15]，IL-33可能通过类似于血管内皮生长因子的一氧化氮依赖机制影响血管生成和血管通透性，血管生成正是近年来发现的巨细胞动脉炎病程中的重要机制。总的来讲，近年来的研究多集中于IL-33基因多态性与风湿性疾病的相关性，更深入的机制研究有待完成。

2.3IL-33基因多态性与心血管疾病 近些年研究表明，IL-33/ST2L信号转导途径参与了心血管疾病的调节，包括心脏衰竭和心肌梗死等。Tu等[15]在中国汉族人群中研究了IL-33/ST2L通路和冠心病之间的关系。他们发现，IL-33基因rs7025417的TT基因型和ST2L基因rs11685424位点的GG基因型均和冠心病显著相关。同时发现，这2个基因型的联合作用对冠心病发病风险的影响要远强于单个基因型，表明这2个单核苷酸位点之间可能通过一定生物学方式相互作用。此外，通过报告基因测定法以及同时对血浆IL-33浓度的测定表明rs7025417可能是通过调节IL-33的表达来影响冠心病的发生发展过程。有动物试验表明外源性给予IL-33减少了ApoE基因敲除小鼠中巨噬细胞形成泡沫细胞[16]，抑制动脉粥样硬化的发生。但是另一项IL-33和ApoE基因均敲除的小鼠试验却并不支持内源性表达的IL-33在动脉粥样硬化中的作用[17]。

2.4IL-33基因多态性与中枢神经系统疾病 在各个器官中，中枢神经系统IL-33表达量最高，然而其作用却并不十分清楚[1]。IL-33基因多态性和中枢神经系统疾病关系的研究目前主要集中在阿尔兹海默病和缺血性脑卒中。

Chapuis等[18]在分别来自英国、法国和美国的高加索人群3个独立的病例对照研究及随后进行的前瞻性研究中发现，IL-33的rs1157505，rs11792633和rs7044343 3个位点的最小等位基因对ApoE ε4非携带者罹患阿尔兹海默病的发病时间有保护作用。此外，在对阿尔兹海默病患者大脑样本的免疫组化定量分析中发现，前述3个IL-33位点的最小等位基因的携带者脑淀粉样血管病变程度更低，且在额颞叶更显著，但同样仅限于ApoE ε4非携带者。通过进一步的机制研究发现，IL-33主要作为细胞内核因子来调节转录，从而导致Aβ40分泌减少，而脑血管网Aβ40的原位分泌似乎是阿尔兹海默病病理的关键因素。随后，Yu等[19]在中国汉族人群中的重复验证，也证实类似的保护效应。Tian等[20]的研究推测IL-33可能通过诱导小胶质细胞增殖，增强其对Aβ蛋白的降解来实现对神经元的保护。IL-33基因多态性对阿尔兹海默病发病影响的具体机制有待进一步研究。

Guo等[21]在中国北方汉族人群的研究显示，IL-33基因rs4742170的T等位基因显示对缺血性脑卒中有保护作用。既往研究显示IL-33基因多态性和心血管疾病之间存在显著关联，而Yi等通过小鼠大脑中动脉闭塞模型证明IL-33对缺血性脑卒中预后具有改善作用[22]，Qian等[23]的研究显示血清IL-33可以作为缺血性脑卒中的诊断和预测预后的生物学标志物。目前，关于IL-33基因多态性和缺血性脑卒中之间关系的研究仍较缺乏，进一步的更大样本的不同地域的IL-33基因多态性关联研究有待开展。

2.5IL-33基因多态性与其他疾病 除前面所述疾病，IL-33基因多态性也与其他诸多疾病相关。Latiano等[24]报道了意大利人群中IL-33 rs3939286可能增加炎症性肠病发病风险，尤其是成年发病型。该团队还发现此位点也和特发性贲门失迟缓症发病相关。另有研究表明该位点的T等位基因在西班牙人群类风湿关节炎患者中对亚临床动脉粥样硬化具有保护作用[25]。Yue等[26]在中国汉族人群中发现，IL-33 rs16924159可能和特发性复发性流产发病机理相关，而这些患者中血清IL-33水平显著降低。

3 总结与展望

IL-33基因多态性与过敏、免疫炎症反应、动脉粥样硬化等多种体内病理生理过程相关，与多个系统疾病的易感性相关，但不同的疾病易感等位基因和机制各异，深入研究IL-33基因多态性与疾病易感性相关的发病机制将有助于加深对疾病发生发展的理解，为疾病的精准预防和治疗奠定基础。

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国家自然科学基金面上项目(81571158)。

许予明，E-mail：13903711125@126.com。

R 394.5

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.10.022

2017-03-05)