雷公藤甲素药理作用及分子水平机制研究进展

靳会欣 庞国勋 赵彩霞

·综述与讲座·

雷公藤甲素药理作用及分子水平机制研究进展

靳会欣 庞国勋 赵彩霞

雷公藤甲素为雷公藤二萜类成分，具有较高的药理活性，广泛应用于类风湿关节炎、各种原发性及继发性肾病、结缔组织病等，近期在抗肿瘤、抗器官移植排斥反应、脑神经元及心肌保护等方面的作用也受到广泛关注。近5年来，我国学者通过大量的实验研究，从细胞、分子、基因等水平揭示了其药理机制，为临床应用提供了理论依据和思路参考，有广阔的发展空间。但对神经元保护及心肌保护方面的研较少，进展较为缓慢。此外雷公藤甲素的毒性作用大大影响了其开发利用，如何保持其生物活性，降低其不良反应，使其能够更广泛应用于临床显得更为迫切。

药理；雷公藤甲素；应用

雷公藤，又名黄腊藤、红药、三棱花、断肠草等，广泛分布于我国南方，为卫矛科雷公藤属木质藤本植物，入药部分为根或根的木质部，味苦、辛，性寒，有大毒，主要功效为祛风除湿、活血通经、清热解毒、消肿止痛、杀虫止痒等功效。雷公藤化学成分多而复杂，目前已提取出450多种成分，主要有生物碱类如雷公藤春碱、雷公藤新碱、雷公藤吉碱、雷公藤宁碱，二萜类雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤内酯酮，三萜类雷公藤红素、雷公藤内酯甲及倍半萜类、糖类等，大多数为生物碱及萜类物质，这些成分既是有效成分，又是毒性成分，有“中药皮质激素”之称[1]。其中二萜类成分雷公藤甲素(又称雷公藤内酯醇)是目前从雷公藤中分离出的活性最高的化学成分之一，目前已经证实具有抗炎、免疫调节、抗生育等多种药理活性，现代临床广泛应用于类风湿关节炎、各种原发性及继发性肾病、结缔组织病等，近期在抗肿瘤、抗器官移植排斥反应、脑神经元及心肌保护等方面的作用也受到广泛关注。本文就近年来雷公藤甲素药理作用及分子机制研究情况综述如下。

1 肾保护作用机制

雷公藤应用于肾脏病的治疗已有三十余年历史，从最初的生药煎剂到雷公藤提取物，均一定程度改善了肾病患者的预后，尤其是对早期糖尿病肾病，可显著减少蛋白尿排出，保护肾脏固有细胞。雷公藤甲素在多种慢性肾脏疾病的治疗中也取得了较好的疗效。研究证实，雷公藤甲素可通过抑制炎性细胞因子及介质的合成及分泌，抑制炎性反应、保护肾小管上皮细胞等作用发挥肾脏保护作用。近年来，不断有学者从分子学角度对以上作用机制进行了更深一步的阐述。

1.1 足细胞损伤的保护和修复作用 朱加进等[2]报道，雷公藤甲素能有效降低糖尿病肾病大鼠24 h尿蛋白定量，并在一定范围内呈剂量依赖性，且用药时间越长，治疗效果也就越好。这一结果可能与雷公藤甲素能够直接修复和保护肾小球足细胞有关。足细胞分化是导致糖尿病肾病蛋白尿的一个重要原因，高浓度葡萄糖可以激活转化生长因子β1(TGF-β1),并通过TGF-β/Smad信号通路介导足细胞分化的发生，表现为足突减少、融合增加，细胞性下降，从而引起肾小球基底膜的黏附作用下降而损伤滤过膜，形成早期蛋白尿，长期的高糖刺激除了还可直接导致足细胞发生坏死和凋亡。雷公藤甲素能够阻断TGF-β/Smad信号通路，缓解或逆转足细胞分化，从而可减轻滤过膜损伤，减轻蛋白尿[3,4]。从足细胞活性角度的研究显示，一定浓度范围的雷公藤甲素可部分恢复受高糖抑制的小鼠足细胞活性，对足细胞具有靶向保护作用[5]。秦卫松等[6]在被动型Heymann肾炎模型(PHN)小鼠中的研究显示，雷公藤甲素能直接改善和修复足细胞病变，减少PHN肾炎大鼠的蛋白尿，足细胞裂孔膜关键分子如Nerphrin和podocin的表达水平明显增加，能抑制PAN和AngⅡ诱导的足细胞ROS的产生和细胞内p38 MAP信号通路的活化，能呈剂量依赖性的拮抗AngⅡ诱导的骨架蛋白解聚和细胞连接分子的重排。刘丽秋等[7]研究显示，雷公藤甲素可能通过抑制mTOR-ULK1通路上调足细胞自噬水平，从而使足细胞相关蛋白Synaptopodin的表达升高，减轻足细胞损伤。体外实验研究还显示，雷公藤甲素能上调高糖刺激小鼠足细胞snaill表达、下调desmin的表达，调节IgA肾病大鼠足细胞裂孔膜上的核心蛋白nephfin、podocin基因及蛋白的表达，改善足细胞损害，减少尿蛋白[8-11]。以上研究初步阐明了雷公藤甲素对足细胞损伤的保护和修复的分子机制。

1.2 抑制炎症细胞因子及相关通路 炎症机制作为慢性肾脏病发生发展的重要因素，既可作为单独的机制，也可作为其他发病机制的下游环节促进慢性肾病的进展。在病理情况下单核细胞趋化因子(MCP-1)高表达可介导单核/巨噬细胞在肾脏的聚集活化，细胞间黏附分子(ICAM-1)高表达可介导巨噬细胞在肾脏组织的浸润，MCP-1和ICAM-1相互作用，导致肾组织炎症组织活化、浸润，加重内皮细胞的损伤，促进细胞外基质沉积及肾脏系膜增生，引起肾组织纤维化。抑制核因子-κB(NF-κB)是介导肾脏炎性介质的主要信号传导通路。游离的NF-κB转移至细胞核，可识别、结合并上调多种炎性介质和细胞因子基因的转录，释放大量炎性介质，导致炎性反应。雷公藤甲素具有强大的抗炎作用。体外研究显示，雷公藤甲素能显著抑制经TNF-α刺激的系膜细胞分泌MCP-1、ICAM-1等促炎因子mRNA及蛋白的表达，发挥抗炎作用，其作用机制为促进IκB表达上调，并抑制IκBα磷酸化，从而阻断细胞核NF-κB p65活化[12]。而且雷公藤甲素可抑制对高糖时人肾小球系膜细胞MCP-1的表达，减少肾组织单核/巨噬细胞浸润，减轻炎症，从而延缓糖尿病肾病中肾小球硬化，且呈时间、剂量依赖关系[13]。炎症还参与了足细胞的损害，如IL-1、TNF-α通过磷脂酰肌醇3激酶/PI3 Akt途径下调Nephrin、Podocin蛋白的表达导致足细胞损害。血管生成素样蛋白2(ANGPTL2)可作为炎症因子参与其他组织病变，在肾脏中可通过炎症通路PI3K/Akt下调Nephrin及Podocin表达，导致足细胞损伤。雷公藤甲素则可通过抗炎作用抑制ANGPTL2在肾脏中的表达，恢复Nephrin及Podocin表达，减少蛋白尿[14]。

1.3 保护肾小球滤过屏障，降低蛋白尿 肾小球内皮功能障碍与糖尿病肾小球高滤过及早期蛋白尿密切相关，并可导致肾小球基底膜及系膜病变，进一步引起肾小球硬化。iNOS生成增多是糖尿病初期肾小球内皮细胞受损机制之一，高糖刺激能使肾脏产生多种活性物质如血管内皮生长因子(VEGF)及内皮型一氧化氮合酶(eNOS)，可改变内皮细胞结构和功能,导致肾小球通透性增加，从而形成蛋白尿。刘奇等研究显示，雷公藤甲素通过抑制肾小球组织内iNOS、eNOS及VEGF的表达，发挥对糖尿病大鼠肾小球内皮细胞的间接保护作用，为临床防治糖尿病肾病提供了进一步的实验依据[15]。

2 抗肿瘤作用机制

雷公藤甲素在体内外均具有广谱、高效抗肿瘤活性，现已查明雷公藤甲素对急性前骨髓细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、T细胞淋巴瘤、肝癌、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤 、乳腺癌 、胃癌胰腺癌等60多种肿瘤细胞都有显著地抑制作用。在诱导肿瘤细胞凋亡、诱导细胞周期停滞、免疫调节、逆转化疗耐药性等方面表现出巨大的潜力。其分子机制较为复杂，可能与抑制某些生物物质的转录活性及信号通路有关。

2.1 诱导肿瘤细胞凋亡 体外研究证实，雷公藤甲素在低剂量配比下与紫杉醇联合，对人乳腺癌MCF-7细胞有强协同抑制作用，能提高雌激素受体α(ERα)为阳性的MCF-7细胞株对紫杉醇的敏感性，细胞凋亡率明显高于单药组，提示雷公藤内醇能提高紫杉醇的抗癌效果。这是由于MCF-7细胞为激素依赖生长性肿瘤，雌激素可通过与其特异性受体(ER)结合调控雌激素反应基因的转录活性，从而起到促进肿瘤生长、抑制调亡，刺激转移和复发等作用。雷公藤内酯醇对乳腺癌的抑制以ERa为阳性的MCF-7细胞最为敏感，从而阻断了MCF-7细胞雌激素信号通路，诱导其凋亡[16]。

近年来研究显示，在前列腺癌发生发展中，SUMO特异蛋白酶SENP1呈现出高表达[17]。体内实验发现，雷公藤甲素可以显著抑制PC-3细胞裸鼠移植瘤的增长，从而对前列腺癌有很好的治疗作用，其作用机制可能为雷公藤甲素能够下调SENP1的表达水平，进而调节转录因子AR和癌基因C-Jun的转录活性[18]。

胶质瘤是颅内常见的原发性肿瘤，Bcl-2 基因是一种原癌基因，具有抑制凋亡的作用，雷公藤甲素能通过抑制通过下调Bcl-2蛋白和上调促凋亡基因Bax表达，抑制C6胶质瘤细胞增殖、诱导凋亡，且呈明显的剂量依赖性[19]。

雷公藤甲素在治疗具有t(8;21)染色体易位的M2型急性髓系白血病中，是一个潜在的先导化合物，可以抑制t(8；21)急性髓性粒细胞白血病M2型细胞系Kasumi-1、SKNO-1病人原代白血病细胞的增殖，诱导细胞凋亡。其作用机制体现在雷公藤甲素可以诱导AmlI-ETO蛋白的降解，切割致病融合蛋白Amll-ET0；下调Kasumi-1细胞原癌基因C-KIT的表达，近而抑制JAK-STAT信号通路；下调p65蛋白表达，抑制NF-кB的DNA结合水平，阻断Kasumi-i细胞中NF-кB的持续性活化[20]。另有实验显示，雷公藤甲素能诱导多种白血病细胞株和患者原代白血病细胞凋亡,并能有效抑制白血病细胞裸鼠移植瘤模型肿瘤生长,具有较强的体内外抗白血病效应，其分子机制为通过激活ROCK1/mlC信号通路,导致Bax蛋白转位至线粒体,从而引起线粒体损伤(细胞色素c释放),最终导致caspase裂解激活,细胞发生凋亡[21]。下调HERV-K Np9 mRNA及其下游信号分子c-myc，β-catenin，ERK，AKT和Notchl蛋白水平也是雷公藤甲素诱导人急性T淋巴细胞白血病Jurkat细胞凋亡的重要分子机制之一[22]。

2.2 诱导细胞周期停滞 石倩玮[23]通过建立荷瘤鼠模型观察雷公藤甲素体内抑瘤效应和可能的毒副作用，初步探讨甲素体内抗瘤作用的分子机制。该研究不仅表明，雷公藤甲素具有明显的抗肝癌作用，该作用与雷公藤甲素能够调节NFκB，Akt，C-myc，MAPK等多个凋亡相关信号蛋白表达，激活线粒体相关凋亡途径，导致Caspase3剪切激活，从而诱导肝癌细胞发生凋亡有关。且雷公藤甲素也具有显著的抗骨肉瘤作用，能够通过MKP-1/MAPK途径诱导大鼠骨肉瘤细胞UMR-106发生凋亡，并且能够调节P21、CyclinD等周期相关蛋白表达诱导该类细胞发生G0/G1期阻滞，并且未见明显的毒副反应，为临床治疗用药方案提供新的思路和参考。雷公藤甲素可以显著抑制宫颈癌Hele细胞体外增殖，作用机制为通过调控细胞周期阻滞于S和G2/M期，影响细胞周期因子cyclin B1表达，改变P34cdc2的磷酸化水平和抑制P34cdc2 活性有关[24]。雷公藤甲素可抑制人膀胱癌T24细胞的生长，使细胞周期阻滞在G1期和G2期,与吡柔比星联合对膀胱癌T24细胞的作用具有协同效应[25]。雷公藤甲素能够通过多个途径的共同作用抑制结肠癌细胞增殖：(1)抑制ERK以及下游基因GABPαmRNA表达和AKT的磷酸化，抑制细胞增殖；(2)通过上调p21表达，阻断CDK4/CDK6的功能，抑制cyclin A1表达诱导细胞G1期阻滞；(3)通过抑制β-catenin进入细胞核影响Wnt通路[26]。

2.3 免疫调节 调节性T(regulatory T,Treg)细胞是一群具有抑制其他免疫细胞功能的负调控细胞,可通过多种方式抑制抗肿瘤免疫反应。雷公藤甲素是雷公藤中抑制淋巴细胞增殖作用最强的单体,对多种淋巴细胞都有明显的抑制增殖的作用。刘彪[27]体外实验显示，雷公藤甲素通过降低荷瘤小鼠脾脏淋巴细胞调节性T细胞比例,以及抑制包括IL-10 TGF-β在内的免疫负调控细胞因子的分泌，实现其免疫调节作用，进而抑制荷瘤鼠肿瘤生长，且这种作用随着雷公藤甲素药物浓度的增加、用药时间的延长而增强。

2.4 协同增敏，逆转肿瘤耐药 肿瘤耐药是一种多因子共同作用导致的现象。莫唑胺(TMZ)是目前治疗胶质母细胞瘤的一线化疗药物，但由于内源性及获得性耐药因素的存在，疗效仍不够理想[28]。国外报道显示，雷公藤甲素主要通过诱导凋亡从而杀伤肿瘤细胞及增加化疗药物的敏感性[29]。分子学水平研究显示，雷公藤甲素在体外能够协同增加TMZ杀伤胶质瘤细胞的效应，其机制可能通过抑制NF-κB信号转导通路的活化，进一步诱导胶质瘤细胞凋亡所致[30]。王中华[31]报道，雷公藤甲素可逆转肺癌A549/DDP细胞多药耐药性，提高肿瘤细胞药物敏感性，抑制药物外排，降低细胞MDR1和LRP表达，其机制可能与抑制Akt磷酸化水平，下调NF-κB启动子活性有关。

3 对心肌的保护机制

心肌对雷公藤甲素具有较高的敏感性，较长期服用雷公藤甲素对大鼠心脏具有毒性作用[32]。但近年来有研究证实，雷公藤甲素还有心肌保护的作用。心肌肥大是高血压、冠心病、慢性心衰等多种心血管疾病的共同生理病理过程，同时也是心血管类疾病的高发病率和高死亡率的独立危险因素，其发病机制除传统的神经-内分泌因素外，还与细胞因子网络失衡和炎症免疫反应异常密切相关。小剂量雷公藤甲素能明显改善异丙肾上腺素所致的小鼠心肌肥大，减少心肌受损程度。张海港[33]报道，雷公藤甲素能抑制H9c2细胞肥大反应，减轻小鼠心肌肥大和心肌纤维化，其作用与其抑制细胞周期抑制因子CDKN1a表达，纠正α-MHC、β-MHC平衡失调有关。在心肌细胞肥大反应过程中细胞周期调节因子p21呈现先升高后降低再升高的表达规律，雷公藤甲素能通过抑制p21的mRNA及其蛋白质表达起到抗心肌肥大作用[34]。叉头框转录因子(Fox)家族能够调控心肌细胞的增殖分化及功能，Foxp3能抑制免疫细胞的活化并阻滞其向心肌组织迁移，减少心脏间质的炎细胞浸润和细胞因子分泌，改善AngⅡ或高血压所致的心肌损害和随后发生的心肌肥大。雷公藤甲素能够上调心肌组织Foxp3和CD4表达，下调TGF-β1，进而调节免疫应答，纠正α-MHC和β-MHC表达失衡，降低血清中的BNP和cTnI含量，减轻心肌损伤[35]。

心肌细胞的凋亡和Fas/FasL的阳性在病毒性心肌炎的发展中发挥着重要作用。雷公藤甲素和常用治疗病毒性心肌炎利巴韦林一样具有通过抑制Fas/FasL蛋白的表达，减缓心肌细胞凋亡，达到抑制病毒性心肌炎从而保护心肌细胞的作用[36]。雷公藤甲素还能通过抑制ERK1/2的磷酸化及降低TGF-β1的表达、抑制NF-κB通路的活化来发挥非特异性免疫调节作用，从而减轻大鼠心肌组织的炎性反应、心肌纤维化，延缓心室重构的发展，对糖尿病大鼠的心肌组织具有保护作用[37]。

4 对脑神经元的保护作用

4.1 对脑缺血再灌注神经元的保护作用 近年来研究表明，免疫炎性反应在慢性脑缺血(CCI)所致的认知功能障碍中发挥重要作用。因此，雷公藤甲素的抗炎、免疫抑制作用，不仅在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等免疫性疾病方面有较好的疗效，还对鼠脑缺血-再灌注损伤有抗炎保护作用[38]。这一作用可通过显著下调转录因子N F-κB等表达的影响，降低CO X- 2和iNOS 表达,抑制炎性反应，抑制星形胶质细胞活化，减少细胞凋亡，促进损伤模型中神经细胞存活而实现[39]。还可通过上调PI3K/Akt通路抗炎抗凋亡通，同时,其对PC12细胞缺氧模型同样具有抗凋亡作用,且0.4ng/ml可作为有效给药剂量用于日后TP治疗相关研究[40]。

4.2 对帕金森病和阿尔兹海默病的神经元保护 阿尔茨海默病(AD)的免疫炎症病理过程非常复杂。神经细胞凋亡被认为是AD中神经元大量丢失的主要原因之一，一氧化氮合酶(iNOS)及其产物NO在AD的慢性免疫炎症病理过程中起重要作用，可通过多种途径损伤神经元。离体和在体实验表明β淀粉样蛋白(Aβ)可诱导神经细胞凋亡，是AD发生和发展的关键性因素[41]。雷公藤内酯醇可以抑制Aβ诱导的大鼠海马iNOS的表达，对AD大鼠海马神经毡突触超微结构的损伤有一定的改善作用[42]。黄涛波等[43]实验显示，Aβ可下调大鼠海马神经细胞Bcl- 2蛋白的表达，促使细胞色素c的释放，激活线粒体凋亡途径，促使神经细胞凋亡。雷公藤甲素能增加AD模型大鼠海马神经细胞Bcl-2蛋白表达、减少细胞色素C的释放，抑制神经细胞的凋亡，从而提高阿尔茨海默病模型大鼠学习记忆能力。黄小林等[44]研究发现，AD患者大脑皮质胆碱能纤维大量，Aβ沉积激活星形胶质细胞引起的炎性反应可能是Aβ所致胆碱能纤维损害的机制之一。雷公藤甲素能抑制Aβ诱导的星形胶质细胞的活化，减少细胞因子等炎性介质的释放，从而减轻Aβ所致的大脑皮质胆碱能纤维损害，改善大鼠的学习记忆能力[44]。

4.3 对癫痫的神经元保护 癫痫是各种原因引起的神经元同步化异常放电所致的突然性、反复性、短暂性的运动、感觉、意识及自主神经等功能异常的脑部疾病。虽然癫痫的发病机制与帕金森、AD相似，但关于雷公藤甲素对癫痫的治疗机制，目前国内外少见报道。有研究认为，癫痫为离子通道疾病，诸多离子通道在调节神经元兴奋方面有着重要的作用。电压门控钾离通道kv1．1蛋白表达减少主要引起发作性共济失调，导致神经元在中枢及外周均高度兴奋性，进而诱导神经细胞凋亡，导致癫痫部分发作。李亚伟等[45]通过颈内皮下注射海人酸(KA)建立实验性癫痫大鼠模型，经雷公藤甲素干预后kv1．1蛋白表达增加，大鼠神经元细胞凋亡减少，为癫痫的治疗开辟了新道路。该研究推测，雷公藤甲素可能为一种钙离子通道开放剂。

磷脂酰肌醇-3羟基激酶(PI3K) 蛋白可通过调节神经元TSC1、TSC2、P-mTOR 等表达参与难治性癫痫的病理机制，PI3K/Akt/mT0R信号通路与癫痫大鼠神经元损伤和修复关系密切，而雷公藤内酯可能通过上调神经元PI3K/Akt/mTOR信号蛋白来实现对KA诱导癫痫大鼠海马神经元的保护作用[46]。

雷公藤甲素对神经元的保护作用机制远远不止于此，研究报道，TP可通抗氧化应激反应，抑制谷氨酸毒性和钙离子的超负荷、促进神经营养因子的产生，上调BDNF mRNA 的表达，增加神经生长因子NGF mRNA和蛋白的表达水平等提高神经元的存活及修复。

5 抗移植排异作用

以环孢菌素移植是移植后抗排异的主要药物，但该药大剂量使用时常损伤肝、肾功能，而小剂量又不足以起到抗排异效果。雷公藤甲素可以用于移植抗排异。窦勃等[47]报道，雷公藤甲素可以降低鸡同种异体肌腱移植中的免疫排斥反应，增强肌腱愈合强度，减轻肌腱粘连程度，当其分子机制尚未阐明。

雷公藤甲素的生物活性丰富，受其影响的生化反应数目庞大且范围极广。如其抗炎活性即可在治疗类风湿关节炎方面发挥效应，同时可发挥肾保护、心肌保护及神经元的保护作用。其作用的广泛性同时也反映了其治疗效应缺乏靶向性，毒副作用较大，因此未来的研究重点应围绕如何优化其分子结构以增强其治疗的靶向性。作为一种新型的免疫抑制剂，雷公藤甲素在治疗免疫类疾病中，集类激素样作用和免疫调节作用于一身，兼具缓解症状及病情双重作用，既可作为激素药单独使用，又可以与西药免疫抑制剂联合应用，具有良好的应用前景。在抗肿瘤的治疗上，即可单独发挥抗肿瘤效应，又可与现有化疗药物产生协同效应，或逆转肿瘤对化疗的耐药性，从而提高治疗效果，值得深入研究和探索，进一步推广其临床应用，从而造福广大患者。在神经元保护及心肌保护的研究方面，相关的报道较少，进展较为缓慢，应为相关研究人员广为关注。雷公藤甲素能快速从胃肠道吸收，但吸收并不完全；经口服和静注后，药物体内广泛分布， 但体内消除较缓慢；对机体的消化系统、循环系统、泌尿系统、生殖系统及免疫系统等都有比较严重的毒性，大大影响了其的开发利用，如何保持其生物活性，降低其不良反应，使其能够更广泛应用于临床显得更为迫切，这就需利用现代药学科技手段对雷公藤甲素进行减毒增效，或改变剂型，或结构修饰等。雷公藤甲素通过多方多途径发挥治疗作用，相信随着其分子机制研究的深入及减毒增效研究的进展，临床合理用药的日渐成熟，雷公藤甲素将在抗移植排斥、保护神经元、保护心肌方面有广阔的发展空间，在治疗类风湿关节炎、肾保护方面，或可研制出针对性特效药物。

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050051 石家庄市，河北省人民医院药学部(靳会欣、庞国勋);中国人民解放军白求恩国际和平医院药剂科(赵彩霞)

赵彩霞，050081 中国人民解放军白求恩国际和平医院药剂科；

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1002-7386(2017)12-1884-05

2017-02-21)