大剂量阿糖胞苷联合柔红霉素治疗初治急性髓系白血病一例

杨晓阳，万梦婕，陈方平

（1.中南大学湘雅医学院附属海口医院暨海口市人民医院血液科，海南海口570208；2.中南大学湘雅医院血液科，湖南长沙410008；3.中南大学湘雅三医院血液科，湖南长沙410008）

大剂量阿糖胞苷联合柔红霉素治疗初治急性髓系白血病一例

杨晓阳1，2，万梦婕1，陈方平2，3

（1.中南大学湘雅医学院附属海口医院暨海口市人民医院血液科，海南海口570208；2.中南大学湘雅医院血液科，湖南长沙410008；3.中南大学湘雅三医院血液科，湖南长沙410008）

急性髓系白血病；诱导缓解治疗；大剂量阿糖胞苷；文献复习

标准的蒽环类药物加阿糖胞苷“3+7”诱导缓解方案已治疗急性髓系白血病(非M3)多年，但此方案仍有20%～40%的患者不能完全缓解，增加了患者的治疗费用和痛苦，激发了医务人员对新的诱导缓解方案的不断探索。大剂量阿糖胞苷联合蒽环药治疗小于45岁初治非M3髓系白血病已列入一线美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐方案，但鲜有国内人群应用此方案报道。为分享国内治疗经验，笔者采用大剂量阿糖胞苷(24 g/m2)联合柔红霉素对1例初治急性髓系白血病患者进行诱导缓解治疗，现结合文献复习报道如下：

1 病例简介

患者男性，31岁，因“反复咳嗽1个月，发现血象异常2 d”于2016年4月20日入我院。入院骨髓图片示：白血病细胞占73%，Auer小体可见。融合基因示：AML/ETO阳性。流式细胞学示：CD117占有核细胞总数31.7%，其免疫表型为CD34+。CD117+、CD33+、CD13+部分，HLA-DR+、CD14-、CD64-、CD36-、CD56+部分，CD4-、CD19+少量，CD7-、CD5、CD45弱表达细胞相对比例增多，主要为髓系原始细胞。染色体检测回报：46,XY,t(8;21)(q22;q22)[1]/45,idem,-Y[4]。所分析细胞中可见大部分Y丢失(单倍体)，可见8号染色体与21号染色体易位。心脏超声示：左房稍大，二尖瓣、三尖瓣、肺动脉瓣少量返流。CT示双肺碱散在斑片及结节状高密度影，CT值约18 HU，边界模糊。既往体健。综上患者诊断为急性髓系白血病。予DNR 100 mg(60 mg/m2)d1～3，Ara-C 5 g(3 g/m2)q12 h d1～4，伏立康唑预防真菌感染，阿昔洛韦预防病毒感染，妥布霉素地塞米松预防结膜炎，右丙亚胺1 000 mg预防蒽环类药物毒性。停化疗后予C-CSF 10µg/kg、TPO促造血治疗。化疗当天(入院第3天)晚2点高热，39.2℃，改予比阿培南抗感染。化疗第2天患者出现粒细胞缺乏(0.19×109/L)。停化疗第2天患者再次出现高热，联合万古霉素抗感染治疗。患者体温一直维持在37℃～38.3℃。应用比阿培南第14天(停化疗第11天)患者再次出现高热，改比阿培南为泰能治疗。患者发热症状无改善，每天体温仍多次达到39℃。复查CT示肺部斑片状影较前增多。停化疗第13天予患者卡泊芬净联合两性霉素B爬坡治疗，2.5 mg地塞米松预防两性霉素B副作用。患者发热症状仍无缓解，停化疗第15天，患者痰中带血，发热期间多次做血培养和痰培养均未找到致病菌。此时已应用万古霉素第13天，患者手背部软组织感染仍未治愈，改万古霉素为利奈唑胺和达托霉素抗感染治疗。患者仍有发热，但发热峰值和频率逐渐较前改善。停化疗第14天脱离输注血小板，停化疗第19天患者血小板大于100× 109/L。停化疗第21天脱离输注红细胞(Hb能持续大于60 g/L)。停化疗第21天患者中性粒大于1.0×109/L。停化疗第21天患者无发热，停化疗26 d患者血痰消失。停化疗1个月后复查患者骨髓示完全缓解，AML/ETO基因转阴。

2 讨论

标准的蒽环类药物加阿糖胞苷100～200 mg/m2的“3+7”诱导缓解方案已治疗急性髓系白血病(非M3)多年，此化疗方案可以达到60%～80%的完全缓解率，但对于20%～40%的难治患者，此种化疗方案增加了患者的治疗费用、住院时间以及治疗痛苦，激发了我们医务人员对于新的诱导缓解方案的不断探索。

首先突破的认识是，对于小于60岁的患者，高剂量(90 mg/m2)的柔红霉素可以达到15 mg/m2的去甲氧柔红霉素的治疗效果，尤其对于预后不好的患者，如FLT3-ITD突变阳性，90 mg/m2的柔红霉素提高患者的完全缓解率和无病生存率，其主要是副反应是心脏毒性[1-3]。但是对于中、大剂量阿糖胞苷治疗初治急性髓性白血病一段时期有许多的争议。虽然NCCN已将大剂量阿糖胞苷联合蒽环方案作为一线治疗，用于诱导缓解治疗小于45岁的急性髓系白血病患者。从1996年开始至2011年陆续有多宗随机对照临床试验，对于大剂量阿糖胞苷联合蒽环类药物诱导缓解急性髓性白血病进行报道，如1996年《Blood》发表Bishop等[4]临床研究支持大剂量阿糖胞苷联合蒽环类药物进行诱导缓解治疗，证实此种方法可以提高完全缓解率和无病生存率，但是有更多的血象抑制和眼毒性。但同年《Blood》杂志又发表了另一研究团队对于大剂量阿糖和标准剂量阿糖的对照研究，对大剂量阿糖胞苷联合蒽环类药物持悲观态度；因其增加化疗副反应，并未提患者的完全缓解率和无病生存率，可能与大剂量阿糖胞苷增加了化疗相关死亡率有关[5]。直到2014年在《Journal of Clinical Oncology》上发表欧洲多国的大宗报道，改变了对大剂量阿糖胞苷诱导缓解的疗效判断[6]，NCCN依据此文献将其列入指南。欧洲白血病研究和治疗组选用1999-2008年1 932例患者，以年龄15～45岁和45岁以上进行区分，发现15～45岁的急性髓系白血病患者诱导治疗采用大剂量阿糖胞苷联合蒽环类药物，明显提高完全缓解率(82.4%vs 75.6%，P<0.01)，并且6年的无病生存率也较标准剂量阿糖胞苷联合蒽环类药物组高(43.6%vs 35.1%，P< 0.003)，6年的总体生存率亦表现良好(51.9%vs 43.3%，P<0.009)；而对于年长的患者，仅完全缓解率较前提高。因化疗相关死亡率抵消其降低复发率的作用。大剂量阿糖胞苷和标准剂量阿糖胞苷比较，3、4期的非血液毒性相似。大剂量阿糖胞苷只比标准剂量阿糖胞苷增加了眼结膜炎(12.4%vs 0.5%)，3、4期的感染并发症差异无统计学意义(66.2%vs 67.6%)。小于45岁的急性髓系白血病有预后不好的细胞遗传学异常或伴FLT3-ITD突变，推荐用蒽环类药物联合大剂量阿糖胞苷(1类推荐)。但目前对于大剂量阿糖胞苷联合蒽环类药物诱导缓解治疗急性髓系白血病仍争议不断。2016年《Leukemia》杂志发表了3 375例急性髓系白血病患者，采用大剂量阿糖胞苷诱导缓解治疗，5年的无病生存率并未提高[7]。目前对于高剂量阿糖胞苷和中剂量阿糖胞苷亦是争议不断。2011年《New England Journal》杂志发表大剂量阿糖胞苷(2～3 g/m2)和中剂量阿糖胞苷(1 g/m2)的完全缓解率和无病生存率，差异无统计学意义[8]。而2015年韩国对443例急性髓系白血病患者进行研究发现，高剂量阿糖胞苷(3 g/m2)疗效要优于1 g/m2的中剂量阿糖胞苷[9]。

国内对于大剂量阿糖胞苷联合蒽环类药物尚无报道，于是我们首次报道大剂量阿糖胞苷联合蒽环类药物诱导缓解国人的疗效和耐受性。通过大剂量阿糖胞苷联合柔红霉素治疗此例患者，其中性粒细胞恢复期延长。我治疗中心其他患者，中性粒细胞恢复期约14 d，而此例患者为21 d。可能与患者化疗时皮肤软组织感染未治愈，能达到病灶部位抗生素浓度较低，粒细胞缺乏持续时间长有关。我国患者是否能有欧洲白血病研究和治疗组相同的可喜结果？尚需多中心大宗数据证实。

为何对阿糖胞苷会有如此多的争议？笔者认为更多与是否按照指南进行感染的防护，如果按照NCCN肿瘤粒缺感染指南，予预防病毒、细菌以及真菌治疗，感染率以及治疗费用会明显降低。另外，是否有新的抗生素保驾护航。因大剂量阿糖胞苷联合蒽环类药物治疗，其骨髓抑制期较长，并且初治白血病患者常伴发较重的感染。如粒缺伴皮肤软组织感染，已应用万古霉素2周，粒缺仍未恢复，患者对万古耐药，如果没有利奈唑胺或达托霉素，就意味患者严重感染而导致死亡。而随着新药利奈唑胺或者达托霉素等的应用，如患者渡过骨髓抑制期，化疗相关死亡率会降低，可能会提高患者完全缓解率和无病生存率。

哪种化疗方案更好？目前尚无定论，NCCN指南亦把标准剂量的阿糖和大剂量阿糖并列推荐。但以后是否有更改，仍待临床数据的支持。

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R733.71

D

1003—6350（2017）10—1707—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.10.055

2016-11-28)

杨晓阳。E-mail：y108108@126.com