替莫唑胺在脑胶质瘤联合化疗中的应用进展

夏东彦，李英斌

（1.南京医科大学第二临床医学院，江苏南京210011；2.南京医科大学第二附属医院神经外科，江苏南京210011）

替莫唑胺在脑胶质瘤联合化疗中的应用进展

夏东彦1，李英斌2

（1.南京医科大学第二临床医学院，江苏南京210011；2.南京医科大学第二附属医院神经外科，江苏南京210011）

脑胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤，进展快，预后差，有效的治疗手段有限。替莫唑胺(TMZ)是脑胶质瘤化疗的一线药物，在临床上有着广泛的应用，随着对其耐药性的研究，发现以TMZ为基础的联合化疗可进一步提高其临床疗效，近年来关于TMZ的联合化疗越来越多地被应用于临床。本文就TMZ的联合化疗进展做一综述。

脑胶质瘤；替莫唑胺；联合化疗

脑胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤，约占所有原发性中枢神经系统肿瘤的32%，年发病率为3～8人/10万人，且发病率逐年递增。目前胶质瘤治疗效果欠佳，一年及五年生存率仅为30%和13%，其中间变性星形细胞瘤及胶质母细胞瘤的中位生存时间分别为2～3年和1年[1]。现在的治疗主张以手术切除肿瘤为主，术后辅以放疗、化疗等综合治疗。胶质瘤的化疗一直采用单药和多药联合应用的方案。现在应用最为广泛的化疗药物为替莫唑胺(temozolomide，TMZ)，自1997年TMZ在欧洲得到批准上市后，迅速成为脑胶质瘤化疗的一线药物。本文就脑胶质瘤联合化疗中TMZ的应用进行综述。

1 TMZ的应用

TMZ是一种新型的口服二代烷化剂，咪唑四嗪类衍生物，口服后吸收迅速，透过血脑屏障较好，生物利用度高。Stupp等[2]于2002年报道了TMZ作为一线药物治疗新诊断胶质母细胞瘤的临床效果，发现患者的生存率明显提高。Stupp等[3]于2005年进一步报道了放疗加同步和后续辅助TMZ治疗胶质母细胞瘤临床试验的结果，该方案可明显提高患者的中位生存期及两年生存率，中位生存时间由12.1个月延长至14.6个月，2年生存率由10.4%提高到26.5%。自此，STUPP方案被北美、欧洲、澳大利亚广泛推荐为新诊断胶质母细胞瘤的标准治疗方案[4]。Hart等[5]发现，TMZ不仅可以延长脑胶质瘤患者生存时间和肿瘤无进展期，而且不良反应少，对生活质量影响小。TMZ传统给药模式一般为放疗同步TMZ化疗，剂量75 mg/(m2·d)，放疗第1天起至放疗结束，后续再予6个周期的TMZ辅助化疗，剂量150～200 mg/(m2·d)，第1～5天，28 d为一个周期。

TMZ自应用临床以来虽然取得了令人欣喜的疗效，但其有效率却不足50%，造成这一结果的主要原因是其耐药性。研究显示，O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)能修复烷化剂导致的DNA烷基化损伤，是胶质瘤细胞对TMZ产生耐药的主要原因[6]。MGMT作为一种DNA修复蛋白，能够移除DNA上鸟嘌呤O6位点的细胞毒性的烷基加合物，保护细胞对抗TMZ等烷化剂的损害，减弱TMZ的抗肿瘤效应。因此，MGMT表达阳性的肿瘤细胞比MGMT表达阴性者对TMZ耐药性更强。根据以往的经验，在药物半数有效浓度作用下，多药联合方案对肿瘤细胞的抑制作用常较单药化疗方案高，因而含有TMZ的两药、多药联合方案成为新的研究热点。

2 TMZ联合铂类化疗药物

铂类为细胞周期非特异性药物，进入细胞后，与DNA发生反应，形成DNA内两点或两链的交叉连接，抑制DNA的复制和转录，导致DNA断裂和错码，从而抑制肿瘤细胞的增殖。当TMZ联合顺铂(cis-Dichlorodiamineplatinum，DDP)化疗时，DDP可结合细胞内金属硫蛋白及谷胱甘肽等小分子，抑制MGMT转录，下调MGMT表达，从而减少TMZ的耐药，提高其化疗疗效[7]。进一步的实验研究发现，通过抑制NF-κB/ Bcl-2通路，可使胶质瘤细胞中的骨桥蛋白表达下降，从而增强胶质瘤细胞对TMZ和顺铂的敏感性[8]。

Zustovich等[9]应用TMZ联合DDP治疗TMZ耐药的复发性高级别脑胶质瘤患者，在传统TMZ方案基础上的第一天加用DDP 75 mg/m2，周期为21 d。结果总有效率为29.4%，疾病控制率为64.7%，中位无进展生存期3.8个月，总生存期7个月。不良反应多为1～2级，且可控。这种联合治疗方案显示出了安全性及有效性。潘振宇等[10]使用卡铂联合TMZ剂量密度方案治疗复发性胶质母细胞瘤，结果生存期达到5～16个月，1年生存率为22%。短期疗效观察显示，该方案取得一定的疗效。尽管通过影像学的复查，部分患者并没有明显缓解，但肿瘤进展速度明显减低，部分患者取得较长的生存期。

虽然该联合化疗方案的疗效取得了一定的进展，但也有研究发现其治疗效果不尽如人意。Capdevila等[11]选取无法手术的胶质瘤患者，比较TMZ联合DDP化疗和单用TMZ化疗疗效，发现联合用药组的中位无进展时间和总生存时间较单药组无明显统计学差异，TMZ联合DDP化疗对患者的预后无明显益处。但研究也同时发现，MGMT甲基化的患者使用联合化疗的临床获益更大。

3 TMZ联合分子靶向药物

肿瘤的生长、转移依赖肿瘤新生血管的形成。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是调控肿瘤血管生成的众多因子中最重要的一个。分子靶向药物能够特异性地与VEGF结合，减弱或阻止VEGF与血管内皮细胞表面的受体结合，减少肿瘤新生血管的形成，并使已生成的肿瘤血管内皮细胞增殖，抑制肿瘤细胞向血管周围组织侵袭的能力，从而使肿瘤生长受限[12]。贝伐单抗作为一种常用的分子靶向药物，在脑胶质瘤中显示了抗肿瘤生长作用，而且还具有改善血脑屏障、抗水肿和类固醇激素节省效应。研究证实，分子靶向药物能够通过上调miR-181d的表达，抑制MGMT的转录，使肿瘤对TMZ的药物治疗敏感性增加，即增加TMZ的抗肿瘤作用[13]。

Narayana等[14]使用TMZ联合贝伐单抗治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者51例，在传统TMZ方案上加用贝伐单抗一周期两次。结果发现6个月和12个月的无进展生存率分别为85.1%和51%。12个月和24个月的总生存率分别为85.1%和42.5%。结果要优于既往报道的单用TMZ的临床试验。Lai等[15]对新诊断的胶质母细胞瘤患者70例使用TMZ联合贝伐单抗的治疗方案，术后3～6周接受放疗，同时给予每日口服TMZ及两周一次贝伐单抗。放疗结束后，继续TMZ及贝伐单抗治疗。结果发现，患者的总生存期和无进展生存期为19.6个月和13.6个月。对比而言，患者的无进展生存期有所延长，但总生存时间无明显变化。同时肿瘤恶性程度越高，患者使用贝伐单抗后的早期获益越强。Saran等[16]使用TMZ联合贝伐单抗治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者，461例患者接受TMZ联合贝伐单抗治疗，450例患者使用TMZ联合安慰剂治疗。贝伐单抗组的中位无进展生存时间为12.3个月，安慰剂组为8.5个月。研究同时发现贝伐单抗组的不良反应事件更少。通过既往研究我们可以发现，TMZ联合分子靶向药物治疗胶质母细胞瘤患者时，患者的中位无进展生存时间得到明显延长，但总生存时间还有待验证。

4 TMZ联合细胞因子

细胞因子是免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞产生的低分子量可溶性蛋白质，具有调节固有免疫和适应性免疫、细胞生长以及组织修复等多种功能。干扰素是一类重要的细胞因子，具有抑制肿瘤生长、抑制血管生成、调节免疫功能等多效生物学功能。其抑制细胞分裂的活性有明显的选择性，对肿瘤细胞活性的抑制比正常细胞大500～1 000倍。干扰素抗肿瘤效果可以是直接抑制肿瘤细胞增殖，或通过宿主机体的免疫防御机制限制肿瘤的生长。有研究发现干扰素-β能够通过激活ISGF3途径增加P53基因的转录，从而下调MGMT表达，提高TMZ的药物敏感性[17]。

Motomura等[18]回顾性分析68例新诊断的接受过手术、放疗和TMZ化疗的胶质母细胞瘤患者，其中39例接受过干扰素-β联合TMZ化疗。两药联合组和单用TMZ组的中位生存时间分别为19.9个月和12.7个月。即使在启动子非甲基化的患者中，联合组的中位生存时间也达到了17.2个月。可见，联合化疗使患者的生存时间明显得到延长。Groves等[19]分别评估了长效干扰素和短效干扰素联合TMZ治疗复发的胶质母细胞瘤的疗效，长效组和短效组六个月无进展生存率分别为38%和31%，与传统的单用TMZ的方案相比，无论哪一种联合方案临床疗效均更好。但3级或4级毒性较常见，尤其是白细胞、血小板减少及疲劳反应。杨群英[20]使用TMZ联合干扰素-β治疗复发的恶性脑胶质瘤，30例患者的客观有效率在Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤中分别为38.5%和29.4%，中位无进展生存期分别是10个月和5个月，6个月无进展生存率分别为52.8%和23.5%。客观有效率及中位无进展生存时间与其他联合化疗报道相当，但不良反应少。Kawaji等[21]通过TMZ联合干扰素-β治疗难治性复发脑胶质瘤患者，同步放化疗结束后，在TMZ方案的第一天加用干扰素-β 3 MIU/次，结果发现肿瘤的生长受到抑制，患者的生存时间延长，临床效果肯定，具有较好的临床应用前景。

5 TMZ联合其他药物治疗

TMZ联合其他药物治疗脑胶质瘤也取得了一定的临床疗效。Nifterik等[22]通过体外细胞试验发现丙戊酸钠不仅可增强TMZ的作用，还能增强细胞的辐射响应。Krauze等[23]在传统的STUPP方案的基础上加用丙戊酸钠来治疗新诊断的胶质母细胞瘤，结果发现患者的中位生存时间延长至29.6个月，中位无进展期10.5个月。丙戊酸钠的剂量没有增加3或4级不良反应的发生。和传统的方法比较，该方案的临床效果明显。Stockhammer等[24]使用连续低剂量TMZ联合COX-2抑制剂塞来昔布来治疗复发的胶质母细胞瘤，TMZ 10 mg/m2，一天两次，塞来昔布200 mg/d，结果中位无进展生存期4.2个月，6个月无进展生存率达到43%。Welzel等[25]将该方法应用于患有胶质母细胞瘤的老年患者，发现同样取得了较好的临床疗效。另外还有学者使用TMZ联合维A酸、依维莫司、福莫司汀、阿霉素、依托泊苷等方法，也均取得了一定的临床疗效。

6 展望

近年来，关于TMZ在脑胶质瘤化疗中的作用研究较多，通过剂量的调整及与不同药物的联合化疗，都取得了一定程度的临床疗效。然而因肿瘤耐药性的存在，患者总体临床获益有限。随着人类基因组计划的完成和基因测序技术的代际进化，以及肿瘤基因组图谱计划的进行，依据个人基因组测序信息量体裁衣地为患者制定个体化治疗方案将渐渐应用于临床[26]。随着各项研究的不断深入，具有突破性的全新的治疗胶质瘤的模式将会出现。在当前阶段，需利用好现有的治疗手段，加深对胶质瘤异质性特点的认识，对患者进行个体化综合治疗以达到最佳治疗效果。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2017.10.035

R739.41

A

1003—6350（2017）10—1654—03

2016-06-12)

李英斌。E-mail：yingbinli65@sina.com