胰岛素与骨代谢的关系

韩松梅，陈莉丽

(1.中国人民解放军总医院海南分院内分泌科，海南三亚572000；2.哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌科，黑龙江哈尔滨150000)

胰岛素与骨代谢的关系

韩松梅1，陈莉丽2

(1.中国人民解放军总医院海南分院内分泌科，海南三亚572000；2.哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌科，黑龙江哈尔滨150000)

糖尿病性骨质疏松是由于糖尿病晚期机体胰岛素绝对不足或相对缺乏，引起糖、脂肪、蛋白质三大物质在体内代谢紊乱及钙、磷、镁等元素代谢途径异常，引起机体骨组织显微结构破坏，致其生物力学性能受损，长骨脆性增加和骨基质含量减少，最终发生骨折，是一种全身性骨代谢异常性疾病。在由糖尿病引起的常见慢性并发症中，糖尿病性骨质疏松的发病率逐年递增，然而其具体的发生机制并未完全明确。胰岛素对维持骨基质含量、减少骨量丢失及预防骨折作用显著，早期补充外源性胰岛素可纠正糖尿病性骨质疏松引起的骨基质含量降低，逆转骨重建负平衡。本文通过研究糖尿病后骨代谢指标的变化，综述胰岛素与骨质疏松的关系及其研究现状。

糖尿病；胰岛素；骨质疏松；骨钙素

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是以骨基质含量减少、骨组织显微结构破坏，引起机体长骨脆性增加及骨基质量减少，最终发生骨折，是一种全身性骨代谢异常性疾病[1]。糖尿病晚期常并发骨质疏松，称为糖尿病性骨质疏松症(diabetic osteoporosis，DOP)。其诊断标准与骨质疏松WHO标准相同，即受试者骨密度低于同年龄同性别正常人峰值骨量的2.5个标准差，亦Kanis诊断标准[2]。糖尿病患者并发骨质疏松的发病率极高，严重者可发生骨折以及骨折后难以愈合，继发心肺系统疾病，可严重影响患者的生活质量。胰岛素可通过多种途径影响骨代谢，进而起到治疗糖尿病性骨质疏松并改善其预后的作用，因此其发生机制成为近年来研究的热点，但目前仍无统一的结论。因此，本文结合骨代谢指标来综述胰岛素在骨质疏松发生中的作用及研究现状。

1 糖尿病与骨质疏松的关系

据统计，糖尿病性骨质疏松的发病率呈逐年上升的趋势，这与糖尿病的发病趋势相似。糖尿病合并骨质疏松的人数约为2亿，其中大部分为女性患者[3-5]。约有50%的1型糖尿病患者患者表现为低骨量，其中约有20%的患者可通过双能X线(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)诊断为骨质疏松[6]。同时，1型糖尿病患者发生骨折的风险也显著增高，如脊柱骨折的风险为正常人的1～2倍，而髋骨发生骨折的风险甚至达到正常人的12.5倍[7]。美国爱荷华州女性健康研究(Iowa Women's Health Study)数据表明，1型糖尿病女性患者发生股骨骨折的风险是同龄健康女性的12倍[8]。

2型糖尿病合并骨质疏松的发病率明显不同于1型糖尿病：美国一项针对3万名绝经后妇女进行的为期11年的大规模的人群调查显示，对于髋骨骨折来说，1型糖尿病患者的发生率较健康女性高出11.5倍，而2型糖尿病患者发生髋骨骨折的概率仅为健康女性的1.7倍[9]。部分肥胖型2型糖尿病患者与无糖尿者相比甚至有更低的骨质疏松发病率[8]。两型糖尿病患者骨质疏松发病率的不同可能是由于：(1)体重，2型糖尿病患者的BMD与体重指数呈正相关，超重是骨质疏松的主要保护因素之一；(2)血糖控制水平，由于1型糖尿病多发生于年轻患者，长时间的血糖控制不理想是诱发骨质疏松的最重要原因之一；(3)合并其他并发症，如糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等糖尿病并发症在骨质疏松的发病过程中亦发挥重要的作用[10-11]；(4)胰岛素分泌不足及作用缺陷水平不同，1型糖尿病的主要表现为自身免疫性疾病引起的胰岛素分泌绝对不足，而2型糖尿病则以胰岛素抵抗为主，亦称胰岛素相对不足。因此，体内胰岛素水平和胰岛素反应性的不同也可造成二者骨质疏松患病率的不同。

2 胰岛素与糖尿病性骨质疏松的关系

胰岛素具有维持骨基质含量、防止骨基质含量丢失、预防骨折的发生等重要作用，糖尿病早期应用胰岛素治疗可及早防止糖尿病引起的骨量丢失，纠正骨重建负平衡[12]。胰岛素可能通过如下机制对骨代谢产生影响：

2.1 胰岛素对成骨、破骨细胞的影响

2.1.1 胰岛素对成骨细胞的影响成骨细胞膜上存在胰岛素受体(insulin receptor substrate，IR)，当各种原因引起膜受体功能下降或胰岛素分泌不足时，成骨细胞与受体的结合作用降低，导致胰岛素的直接刺激作用减弱，引起成骨细胞数目和活性明显下降、骨钙素(bone gamma-carboxyglutamic-acid-containing proteins，BGP)及骨质胶原等原料的合成减少，进一步导致骨基质成熟与骨转换的减少甚至停滞，从而引起骨质疏松。研究发现，以胰岛素抵抗为主要表现的2型糖尿病患者的骨密度增加[13]，这可能是因为胰岛素抵抗可引起高胰岛素血症(hyperinsulinemia，HINS)，过多的胰岛素与成骨细胞膜表面的胰岛素受体结合，刺激成骨细胞内骨基质的合成，同时能促进成骨细胞摄取葡萄糖，增加其能量代谢，进而使骨基质和骨密度增加，故在2型糖尿病早期，高胰岛素血症对成骨细胞起到了保护作用。

成骨细胞内的胰岛素受体底物(insulin receptor substrate，IRS)是胰岛素、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)等胰岛素信号传导通路中受体后的关键分子。小鼠IRS-1基因剔除后，其骨形成和骨吸收参数均有不同程度的下降，且骨形成的减少程度超过骨吸收，说明IRS-1的活化既可促进骨形成，又可促进骨吸收，但对骨形成的促进作用更明显，是维持骨转换平衡过程的重要途径[14]。此外，成骨细胞还表达IRS-2蛋白。研究发现，胰岛素可增加成骨细胞内IRS-2蛋白的表达及磷酸化水平，在β细胞功能缺陷导致胰岛素绝对缺乏的1型糖尿病骨质疏松患者中，IRS-2的表达和调控对DO的发展及预后有重要意义[15]。

由此可见，胰岛素主要通过IR、IRS-1及IRS-2等胰岛素信号通路中的关键分子影响BGP及骨胶原的合成途径，进而影响成骨细胞的功能。BGP是由成骨细胞特异合成和分泌的、主要存在于骨基质中的一种非增殖期非胶原蛋白，由49～50个氨基酸组成，其水平的高低可直接反映骨细胞活性，参与调节骨转换过程、维持骨的矿化速率，是一项特异而敏感的骨代谢指标。糖尿病患者因存在胰岛素分泌相对不足或(和)胰岛素抵抗，造成其成骨细胞膜表面的胰岛素受体表达下调，影响成骨细胞摄取氨基酸，最终减少其BGP的合成与分泌。给予体外培养的成骨细胞胰岛素处理后，细胞数目呈增殖状态，骨基质和骨密度均显著增加[16]。机体内环境中的BGP也可调节胰岛β细胞胰岛素的合成及分泌过程，因此糖尿病患者的血清中BGP水平与胰岛素水平存在相关关系。研究发现，BGP不仅可通过刺激胰岛β细胞的增殖和调节β细胞内胰岛素基因的表达来增加胰岛素的分泌，还能诱导脂肪细胞APN的表达来提高外周组织对胰岛素的敏感性及抑制脂肪的累积[17-18]。

骨前胶原两端存在的端肽链Ⅰ型胶原氨基端肽(procollagen I in-terminal peptide，PINP)和Ⅰ型原胶羧基端肽(procollagenⅠcarboxy-terminal propeptide，PICP)在I型胶原加工成胶原纤维的过程中由特定的蛋白水解酶切割下来。其中PICP被完整的切割下来，而PINP在切除过程中保留胶原纤维上的部分肽链，这部分PINP水平的高低可反映I型胶原的代谢速率，是骨代谢水平的一个间接指标。当为降低血糖而补充外源性胰岛素后，高浓度的胰岛素与糖尿病骨质疏松患者成骨细胞膜表面的胰岛素受体结合，使占骨基质大部分的Ⅰ型胶原的合成增加，进而促进骨的形成[19]。

2.1.2 胰岛素对破骨细胞的影响胰岛素受体也存在于破骨细胞膜表面，当胰岛素与破骨细胞表明的受体结合后，破骨细胞的生物学活性被抑制[20]。糖尿病时，由于机体处于胰岛素相对缺乏或细胞表面胰岛素受体功能下降的状态，骨髓微环境中高浓度葡萄糖的刺激可上调破骨细胞分化过程中其因子受体mRNA基因的表达水平，从而减弱骨保护素，促进破骨细胞分化与功能活化，破坏骨形成与骨吸收之间的平衡，继而造成骨基质含量的减少，最终发展成骨质疏松[21]。破骨细胞由骨髓内的造血干细胞分化而来，这一过程是成骨细胞与基质细胞相互作用的结果。研究发现，IRS-1基因敲除小鼠的破骨吸收减少可能是由于成骨细胞向破骨细胞分化障碍所致，而与破骨细胞的功能无关[22]。胰岛素对破骨细胞功能的影响主要与细胞内IRS-2蛋白的表达水平有关。黄秋霞等[15]研究表明，体外培养的成骨细胞内IRS-2的表达与胰岛素水平在时间和浓度上呈正相关。IRS-2蛋白表达于破骨细胞内，具有抑制破骨细胞活性、降低骨转换的作用。据此可知，胰岛素具有抑制破骨细胞功能的作用。

2.1.3 胰岛素与IGF-1对骨代谢发生影响胰岛素分泌不足可引起IGF-1表达增加，IGF结合蛋白1可减少游离IGF-1的数量。在儿童1型糖尿病患者中，血糖控制不佳可导致IGF-1水平下降以及IGF结合蛋白1表达增加[10,23]。糖尿病患者胰岛素缺乏可导致胰岛素样生长因子的合成与分泌减少，当患者补充外源性胰岛素后外周循环内IGF-1水平可升高，并与骨密度呈正相关。

2.2 胰岛素对钙、磷调节激素的影响

2.2.1 1,25-(OH)2-D3胰岛素可活化25-羟化酶，而活化的25-羟化酶可通过协同甲状旁腺激素来调节1-α羟化酶的活性[24]。因此，糖尿病患者胰岛素的缺乏可降低1-α羟化酶的活性，进而减少25-(OH)-D3转为有骨代谢正平衡作用的1,25-(OH)2-D3。1,25-(OH)2-D3可诱骨钙素等成骨物质的合成，发挥成骨作用。胰岛素的缺乏使胰岛素依赖性骨钙化过程受到抑制，引起体内1,25-(OH)2-D3的减少，同时使肾小管和肠道对钙的重吸收下降，引起血钙下降，最终导致继发性甲状旁腺功能亢进。甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)可刺激破骨细胞前体细胞分化为成熟破骨细胞，从而增加骨转化，加速骨基质的丢失。另一方面，1,25-(OH)2-D3可降低细胞内钙结合蛋白的生物学活性，使细胞膜上钙泵的离子转运能力下降，从而引起骨矿物质缺乏及骨质疏松。

2.2.2 甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)PTH能调节钙磷代谢，而胰岛素可增强PTH对成骨细胞的作用，并增加靶细胞对PTH的敏感性，使成骨细胞自身分化成熟并增加胶原合成，促进细胞的成骨活性。此外，慢性糖尿病患者晚期因大量的葡萄糖随尿液从体内排出，产生的渗透性利尿作用同时可使体内Ca、P、Mg等矿物质的排泄增加，引起机体矿物质代谢紊乱，进而刺激甲状旁腺分泌更多的PTH，导致破骨细胞活性增强，骨钙释放入血从而维持血钙的平衡；骨钙的大量丢失导致骨骼缺钙，进而骨骼因矿物质含量减少而发生骨质疏松[25]。

2.2.3 降钙素(calcitonin，CT)目前尚未发现胰岛素对CT具有直接影响作用的报告，但是糖尿病骨质疏松时因胰岛素分泌不足和大量钙丢失，导致继发性PTH升高，当PTH升高不足以代偿血钙下降时，机体会通过降低CT的水平来维持血钙平衡。血液中CT水平的下降导致PTH对破骨细胞的抑制作用减弱，其骨质吸收吸收作用增强，亦导致骨密度下降，骨量减少[26]。

2.3 胰岛素影响DO的其他机制

2.3.1 糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)在糖尿病骨质疏松的患者中，AGEs与晚期糖基化终末产物受体(recepor for advanced glycation end products，RAGE)结合，产生氧化应激，使细胞内氧自由基的水平升高，引起NF-κB、ERK、JNK、MAPK活性增强并启动靶基因的转录，进而影响骨形成与骨吸收。有研究表明，经胰岛素治疗后的糖尿病大鼠骨组织中的RAGE含量下降，说明胰岛素可能阻断了AGEs代谢通路对骨细胞的破坏作用，减轻了细胞线粒体的氧化应激损伤，使骨细胞的功能免受损伤[27]。

2.3.2 过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators activated receptor，PPARs)胰岛素可通过有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)磷酸化途径来抑制PPARγ的转录活性，减弱其促进炎性因子分泌的作用[28]。长期慢性高血糖状态可使PPARγ2表达增强，抑制成骨细胞相关基因的表达，引起成骨细胞和破骨细胞分化和增殖减弱，增加糖尿病骨折风险[10]。

2.3.3 环磷酸腺苷胰岛素能抑制细胞内腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)的活性，进而减少环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的合成。在糖尿病晚期，由于β细胞功能衰竭，胰岛素分泌量的减少可减弱细胞内AC和cAMP的合成抑制作用。骨外组织AC活性的增强，会引起cAMP水平升高，从而增加骨吸收，减少骨基质合成，导致骨吸收与骨形成的速度失衡，最终引发骨质疏松。

2.3.4 瘦素胰岛素进入细胞后与细胞内的瘦素基因转录起始端的启动子相结合，从而上调瘦素mRNA表达、蛋白的合成以及瘦素的分泌[29]。瘦素及其受体在成骨细胞表面均有表达，可直接作用于成骨细胞，促进成骨细胞增殖、分化，并能增加护骨素(osteoprotegerin，OPG)和IL-6 mRNA的表达。此外，瘦素可抑制骨髓干细胞分化为破骨细胞和脂肪细胞，促进其向成骨细胞分化，减少骨质吸收、增加骨形成，从而维持骨量和骨质量[30-31]。

3 展望

综上所述，糖尿病性致骨质疏松不仅仅是因为胰岛功能降低导致胰岛素分泌减少，还是胰岛素分泌不足、胰岛素敏感性降低及高血糖等因素共同参与的结果，其中以胰岛素分泌不足为主。胰岛素可以通过多种环节影响骨代谢引起骨质疏松。胰岛素治疗可能对糖尿病性骨质疏松有改善作用，通过外源的胰岛素治疗可以使血中胰岛素保持一定浓度，降低血糖升高对骨代谢造成的不良影响，对于维持骨代谢平衡有重要意义，但其具体机制及确切影响需进一步研究加以证明。

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Relationship between insulin and bone metabolism.

HAN Song-mei1,CHEN Li-li2.1.Department of Endocrinology, Hainan Branch of Chinese PLA General Hospital,Sanya 572000,Hainan,CHINA;2.Department of Endocrinology,the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150000,Heilongjiang,CHINA

Diabetic osteoporosis is a systemic metabolic disease,in which absolute or relative lack of insulin causes metabolic disturbance of sugar,fat,protein,calcium,phosphorus,magnesium and other elements,and then leads to reduced bone mass,destruction of bone micro-structure and reduced bio-mechanical properties.Finally,the bone fragility increases and fracture is prone to occur.Diabetic osteoporosis,as a common complication of diabetes,has an increasing incidence in recent years,but its exact mechanism is not entirely clear.Insulin plays an important role in maintaining bone mass,preventing bone loss and fracture.Early insulin therapy can correct bone loss and negative balance of bone reconstruction induced from diabetes.This paper would discuss the present situation and research progress on the relationship between insulin and osteoporosis through bone metabolic markers changes after diabetes.

Diabetes;Insulin;Osteoporosis;Bone gamma-carboxyglutamic-acid-containing proteins

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.10.036

R587

A

1003—6350（2017）10—1657—04

2016-08-25)

中国人民解放军总医院科技创新苗圃基金(编号：16KMM43)

陈莉丽。E-mail：13603612356@139.com