非小细胞肺癌高钙血症多学科综合治疗近期疗效观察

王琼　邓勇军　施云飞　李珏　刘焕鹏

摘要：目的 探討以化疗为基础，联合放射性核素及双磷酸盐的综合治疗手段治疗肺癌骨转移性高钙血症的近期临床疗效。方法 采用非小细胞肺癌含铂化疗方案联合放射性核素89SrCL2及唑来膦酸治疗33例肺癌骨转移所导致的高钙血症，动态观察患者血钙浓度变化。结果 33例患者高钙血症有效缓解23例，总有效缓解率为69.7%；化疗有效组12例，高钙血症有效缓解11例，缓解率为91.7%，化疗无效组21例，高钙血症有效缓解12例，缓解率为57.1%，化疗有效组高钙血症的有效缓解率高于化疗无效组，差异有统计学意义（χ2=4.309，P=0.042）。化疗有效组及无效组高钙血症有效缓解的平均持续时间分别为（82.2±12.4）d及（68.5±7.6）d，差异有统计学意义（t=3.007，P=0.011）。结论 化疗联合放射性核素及双磷酸盐的综合治疗手段可以有效缓解部分非小细胞肺癌骨转移性高钙血症，其中化疗有效患者接受该治疗手段显示出更好的疗效。

关键词：关键词 非小细胞肺癌；恶性高钙血症；综合治疗

中图分类号：R730.53 文献标识码：A

Hort-term Efficacy Observation of Multidisciplinary Synthetic Therapy of Non-small-cell Lung Cancer

with Hypercalcemia

WANG Qiong1， DENG Yong-Jun2， SHI Yun-Fei3， LIU Huang-Peng2， LI Jue2

（1. Department of Pharmacy， The People's Hospital of Luoping County， Luoping 655800，Yunnan，China；2. Department of Thoracic Surgery， The Fourth Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650017， Yunnan，China；3. Department of Thoracic Surgery，The First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 6500327， Yunnan，China）

Abstract：Objective To explore the short-term clinical effects of multidisciplinary synthetic therapy of chemotherapy combined with radionuclide and bisphosphonates in treatment on 33 non-small-cell lung cancer patients with hypercalcemia. Methods 33 non-small-cell lung cancer patients with hypercalcemia were treated with platinum-based chemotherapy combined with radionuclide 89SrCL2 and zoledronic acid by the support of Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor （GM-CSF）. The level of blood-calcium was observed regularly and the efficacy was evaluated. Results Hypercalcemia in 23 cases were found to be alleviated effectively and the alleviation rate was 69.7%， thereinto， 11 cases happened in 12 chemotherapy-effective patients （chemotherapy-effective group） and the other 12 cases occurred in 21 chemotherapy-ineffective patients （chemotherapy-ineffective group）. The effective alleviation rate of hypercalcemia in chemotherapy-effective group was higher that in chemotherapy-ineffective group， the difference was statistically significant （91.7% vs. 57.1%，χ2=4.309， P=0.042）. The average duration of the alleviation of hypercalcemia effectively in chemotherapy-effective group was longer than that in chemotherapy-ineffective group （82.2±12.4d vs. 68.5±7.6d， t=3.007， P=0.011）. Conclusion Multidisciplinary synthetic therapy of chemotherapy combined with radionuclide and bisphosphonates could effectively alleviated part patients with malignant hypercalcemia. It seemed that these patients who were sensitive to chemotherapy showed better clinical effect.

Key words：Non-small cell lung cancer； Malignant hypercalcemia；Combined therapy

骨转移是晚期恶性肿瘤患者常见的并发症之一，其中部分骨转移患者常合并高钙血症，据文献报告其发生率为5%～10%[1]， 多见于肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、肾癌、前列腺癌等肿瘤。摆在肿瘤医师面前的一个难题是如何有效地缓解骨痛降低高钙血症，提高患者的生活质量。目前放射性核素及双膦酸盐整体治疗的效果较好，并越来越多地为临床医生接受[2]，在这方面已进行的临床试验大体上显示这些治疗手段在控制由转移性骨损害所致的疼痛和高钙血症有效，但其疗效持续时间较短，容易再出现新的骨转移病灶[3]，其中一个重要原因是忽略了同时对原发肿瘤的全身治疗。近几年来本院采用化疗联合放射性核素89SrCL2及唑来膦酸的综合治疗手段治疗晚期非小细胞肺癌骨转移所致高钙血症，本文对其近期临床疗效进行报道。

1 资料与方法

1.1一般资料 本组病例选自2008年5月～2015年5月昆明医科大学第四附属医院及昆明医科大学第一附属医院胸外科治疗的部分非小细胞肺癌骨转移性高钙血症患者，共33例，其中男性22例，女性11例，年龄42～75岁（中位年龄58.8岁），初治者13例，复治者20例，鳞癌13例，腺癌17例，腺鳞癌2例，大细胞肺癌1例，高分化（G0）6例，中分化（G1）10例，低分化（G2）13例，未分化（G3）4例。治疗前有1个以上可测量的病灶，SPECT骨扫描证实为骨转移，校正血清钙≥2.75 mmol/L，平均校正血清钙水平为（3.05±0.22）mmol/L，排除非骨转移所致高钙血症，预计生存期大于3个月，Karnofsky评分>60分，所有患者均知情同意。

1.2方法 采用紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨或者培美曲塞+顺铂方案，3 w为1疗程，第二疗程化疗结束后静脉注射放射性核素89SrCL2治疗，剂量为1.48～2.22MBq/kg体重，期间给予粒细胞-巨嗜细胞集落刺激因子支持治疗。第三疗程开始前评价化疗疗效，如患者无疾病进展且不良反应可耐受则继续接受2～4疗程化疗，治疗期间给予唑来膦酸静脉注射，剂量为4mg/次/w。

1.3疗效观察及不良反应评价 放射性核素89SrCL2治疗后3w每周检测血钙浓度。定期复查SPECT骨显像及血细胞分析，第2次化疗结束3 w后进行影像学检查，按WHO实体瘤疗效评价标准，化疗疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化或稳定（SD）和进展（PD）[4]，不良反应按WHO抗癌药物毒性反应标准分为0～IV度[5]。

1.5统计学处理 运用SPSS13.0统计软件进行统计学分析，数据以均数±标准差（x±s）表示，组间均数的比较采用独立样本t检验，组间样本率的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1血钙浓度变化 33例高钙血症患者中有23例在接受两疗程化疗联合放射性核素89SrCL2及唑来膦酸治疗后3 w，血清钙及校正血钙浓度下降到正常范围（图1），其有效缓解率为69.7%（23/33）；其余10例高钙血症患者血钙浓度未下降到正常范围或升高。

图1 两组血钙浓度变化

2.2原发肿瘤控制情况与高钙血症有效缓解率 33例非小细胞肺癌患者中化疗有效（化疗有效组）12例（CR+PR+SD=1+6+5），化疗无效（化疗无效组）21例，疾病控制率为36.3%（12/33）。化疗有效组高钙血症有效缓解11例，缓解率为91.7%（11/12）；化疗无效组高钙血症有效缓解率为57.1%（12/21），化疗有效组高钙血症的有效缓解率高于化疗无效组，差异有统计学意义（χ2=4.309，P=0.042），见表1。

2.3原发肿瘤控制情况与高钙血症有效缓解持续时间 化疗有效组及化疗无效组高钙血症有效缓解的平均持续时间分别为（82.2±12.4）d及（68.5±7.6）d，两组相比，差异有统计学意义（t=3.007，P=0.011）。见表1。

2.4不良反应 本组病例不良反应主要为骨髓抑制（见表2），经粒细胞-集落刺激因子支持治疗后恢复正常。

3 讨论

在恶性肿瘤发展到晚期，往往会出现骨转移。肿瘤细胞随血流到达骨髓后，通过与成骨细胞、破骨细胞及骨基质细胞的相互作用，破坏骨组织，释放出骨组织中贮存的多种生长因子，使肿瘤细胞不断增殖形成转移灶[6]。骨转移可分为溶骨性、成骨性、混合性三种类型。一般说来，前列腺癌骨转移以成骨性转移为主，而乳腺癌和肺癌则以溶骨性转移为主。因此，晚期肺癌骨转移后容易发生高钙血症[7]。

骨转移是一种全身性疾病，必须进行全身治療。原发病灶如果得不到有效控制，将会不断在体内（包括骨骼）产生新的转移灶和微转移灶，从而影响对骨转移病灶的治疗疗效。同时，由于单一治疗手段的局限性，对骨转移所导致的高钙血症必须进行综合治疗。因此，基于以上认识，对肺癌骨转移需要进行全身治疗和综合治疗，即对原发肿瘤及骨转移灶同时进行治疗，其中针对原发肿瘤的全身治疗为化疗或生物治疗，针对转移灶的全身治疗手段为放射性核素及双磷酸盐。

89SrCL2是一种具有很强亲骨性的放射性核素，发射β射线，由于其亲骨性特点，静脉注射后很快在骨组织内聚集，且在骨转移灶的聚集量是正常骨的2～30倍。89Sr产生的β射线持续对病灶照射，可使骨转移瘤细胞死亡，转移瘤体积缩小，减少破骨产生[2，8]。唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收。临床研究表明，唑来膦酸能降低血清钙并增加尿液中的钙排泄量，从而直接缓解高钙血症[9-10]。

但是据文献报道[11]，一些骨转移患者经过放射性核素或者唑来膦酸治疗后，现有骨转移灶好转或消失的同时又出现新的骨转移灶，表明89SrCL2或者双磷酸盐虽然能够对现有骨转移灶进行治疗，但却不能预防新的骨转移灶的发生[3]。这是由于局部骨骼在出现骨代谢活跃的转移病灶之前，放射性核素不能在该部位大量聚集，而同时由于原发肿瘤未控，新的骨转移灶不断形成。因此，对于恶性肿瘤骨转移，单用放射性核素或者双磷酸盐进行全身治疗，对骨转移的控制有限，需同时针对原发肿瘤病灶进行全身治疗。

本组33例晚期非小细胞肺癌骨转移所致高钙血症患者中，经化疗联合放射性核素及双磷酸盐综合治疗后，23例患者高钙血症有效缓解，表明该综合治疗手段对肺癌骨转移所致高钙血症具有一定的近期疗效。进一步分析高钙血症有效缓解率与原发肿瘤疾病控制情况的关系，发现化疗有效病例其高钙血症的有效缓解率及缓解持续时间均明显高于化疗无效病例的高钙血症有效缓解率及持续时间，这表明在肺癌骨转移所致的高钙血症的治疗中，化疗作为针对原发肿瘤的全身治疗手段，对控制原发肿瘤，减少肿瘤负荷，减少新发骨转移病灶的形成具有重要作用，综合治疗手段更适合骨转移高钙血症的治疗。

因化疗或放射性核素治疗均会导致骨髓抑制，若二者联合应用，其骨髓抑制效应将会呈累加效应，因此，本组病例在治疗期间均采用大剂量粒细胞-集落刺激因子支持，以防发生严重骨髓抑制。本组病例共7例（21.2%）发生III～Ⅳ度白细胞减少，5例（15.1%）出现III～Ⅳ度血小板下降，不良反应发生率低。

综上所述，化疗联合放射性核素及双磷酸盐的综合治疗手段，对晚期非小细胞肺癌骨转移所致高钙血症具有一定的近期临床疗效，且不良反应发生率低，其中对化疗敏感患者接受该治疗手段可以明显获益，但其远期临床疗效需扩大样本量进一步研究。

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編辑/周芸霏