高频或低频重复经颅磁刺激治疗对抑郁障碍患者局部脑内代谢物质的影响

朱程，徐乐平，孙剑，惠李，刘林晶

·论著·

高频或低频重复经颅磁刺激治疗对抑郁障碍患者局部脑内代谢物质的影响

朱程，徐乐平，孙剑，惠李，刘林晶

目的：探讨高频或低频重复经颅磁刺激(rTMS)治疗对抑郁障碍患者局部脑内代谢物质的影响。 方法：随机将40例抑郁障碍患者分成高频和低频rTMS组并进行相应的rTMS治疗4周。治疗前后应用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评定患者的病情，应用氢质子磁共振波普成像(1H-MRS)检测前额叶皮质N-22乙酰天门冬氨酸(NAA)、谷氨酸(Glx)、胆碱复合物(Cho)及肌酸(Cr) 代谢物水平，并与20名正常对照者(对照组)比较。 结果：两rTMS组分别有12例患者完成治疗，治疗后两组HAMD评分显著低于治疗前(P均<0.01)。与对照组比较，治疗前两rTMS组左侧前额叶皮质NAA/Cr、Glx/Cr、右侧前额叶皮质NAA/Cr显著降低(P均<0.01)，治疗后都有明显升高(P均<0.05)。 结论：抑郁障碍患者双侧前额叶NAA及左侧前额叶Glx水平降低；高、低频rTMS治疗后患者双侧前额叶NAA及左侧前额叶Glx水平提高，可能是rTMS治疗抑郁障碍的机制之一。

重复经颅磁刺激； 抑郁障碍； 前额叶皮质； 磁共振波谱

重复经颅磁刺激(rTMS)是基于经颅磁刺激发展形成的一种新技术，作为物理治疗手段，已被用于治疗多种神经精神疾病。关于rTMS改善抑郁症状的作用机制，可能与rTMS改善大脑局部以及边缘系统等区域异常的皮质代谢[1]、调节脑内单胺类神经递质[2-3]、氨基酸水平[4]、降低血清中皮质醇和促肾上腺皮质激素浓度[5]、增加血清中脑源性神经生长因子(BDNF)[6]有关。磁共振波谱(MRS)是目前唯一无损伤检测活体器官组织中代谢产物浓度、反映其生理及病理变化特点的定量分析方法。经解放军第102医院医学伦理委员会批准，本研究应用氢质子(1H)-MRS检测经rTMS治疗的抑郁障碍患者脑内生化指标，探讨其治疗抑郁障碍的可能机制。

1 对象和方法

1.1 对象

1.1.1病例组 为2013年6月至2014年9月解放军第102医院精神科住院的抑郁障碍患者。入组标准：①符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版(CCMD-3)抑郁障碍诊断标准；②年龄18～50岁；③汉密尔顿抑郁量表(HAMD)24项≥20分；④入组前4周内未服用过抗抑郁药及电休克治疗。排除标准：①伴有脑器质性疾病；②既往有躁狂发作史；③合并有精神活性物质所致精神障碍等其他精神疾患；④安置心脏起搏器或体内有金属物质。

共有40例患者入组，按随机数字表分为两组；高频rTMS组：男5例，女15例；平均年龄(30.7±11.3)岁；平均受教育年限(8.3±2.6)年；病程1～240个月。低频rTMS组：男7例，女13例；平均年龄(32.1±12.5)岁；平均受教育年限(7.4±3.7)年；病程1～180个月。

1.1.2对照组 来自同期本院健康体检者20名，男7名，女13名；平均年龄(31.9±11.8)岁；平均受教育年限(8.9±2.8)年；均排除器质性疾病、躯体疾病、精神疾病。

各组间性别、年龄、受教育年限比较差异无统计学意义；两rTMS组间病程比较差异无统计学意义。入组者及其监护人签署本研究知情同意书。

1.2 方法

1.2.2 病情评估 分别于治疗前及治疗4周末应用HAMD对两组患者进行抑郁症状评估；计算HAMD减分率；评估由2名高年资心理测量室专业人员完成。

1.2.31H-MRS检测 采用Siemens 1.5 T磁共振系统在标准头线圈内完成扫描。扫描时受试者仰卧，使用耳塞减少噪声对实验的影响，并用配套的泡沫垫固定在头部周围以减少头部的运动。兴趣区(ROI)为双侧前额叶背外侧区2.5 cm×2.5 cm×2.5 cm。病例组分别在rTMS治疗前及最后1次rTMS治疗后的24 h内进行1H-MRS检查；对照组入组后进行1次1H-MRS检查。匀场、水抑制及调谐均由机器自动完成，信号经西门子公司提供的软件包进行后处理，测定N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、谷氨酸(Glx)、胆碱复合物(Cho)及肌酸(Cr) 的相对水平，并以Cr为内标计算NAA/Cr、Cho/Cr、Glx/Cr的比值。所有扫描及后处理工作均由同一经验丰富的影像学医师操作完成。

1.2.4 统计学方法 应用SPSS 17.0软件，计量、计数资料比较分别采用独立样本t检验、卡方检验; 正态分布的计量资料的比较，分别采用单因素方差分析、组内配对t检验、组间独立样本t检验。

2 结果

2.1 病例组完成治疗情况

高频rTMS组8例(3例因不良反应、5例主动要求)、低频rTMS组8例(1例因不良反应、7例主动要求)未完成rTMS治疗；两组各有12例完成4周的rTMS治疗。

2.2 高频及低频rTMS组治疗前后HAMD评分比较

治疗前HAMD评分高频rTMS组(36.17±5.42)分与低频rTMS组(34.00±4.47)分比较差异无统计学意义(t=1.068，P=0.298)。治疗后高频及低频rTMS组HAMD评分(14.00±3.84)分,(12.83±3.59)分明显低于治疗前(t=19.907，t=23.885;P均<0.001)；治疗后两组间比较差异无统计学意义。

2.3 各组1H-MRS检查结果比较

治疗前高频rTMS组、低频rTMS组及对照组间，左侧前额叶NAA/Cr、Glx/Cr及右侧前额叶NAA/Cr比较差异有统计学意义(P均<0.001)；多重比较检验结果显示，与对照组比较，高频rTMS组左侧前额叶NAA/Cr、Glx/Cr及右侧前额叶NAA/Cr差异有统计学意义(P均<0.001)，低频rTMS组左侧前额叶NAA/Cr、Glx/Cr及右侧前额叶NAA/Cr差异有统计学意义(P均<0.001)，高频rTMS组与低频rTMS组间1H-MRS检查结果各指标比较差异无统计学意义。见表1。

2.4 高频及低频rTMS组治疗前后1H-MRS结果比较

治疗后，高频rTMS组左侧前额叶背外侧NAA/Cr、Glx/Cr及右侧前额叶背外侧NAA/Cr较治疗前明显升高(P均<0.01)；低频rTMS组左侧前额叶背外侧NAA/Cr 、Glx/Cr及右侧前额叶背外侧NAA/Cr较治疗前明显升高(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表1 高、低频rTMS组治疗前与对照组双侧前额叶1H-MRS结果比较±s)

项目高频rTMS组(n=12)治疗前治疗后t值P值低频rTMS组(n=12)治疗前治疗后t值P值左侧NAA/Cr1.41±0.211.69±0.31-6.690.0001.43±0.221.68±0.26-2.930.014右侧NAA/Cr1.41±0.201.67±0.27-6.170.0001.44±0.261.72±0.24-3.100.010左侧Glx/Cr0.52±0.140.71±0.17-18.200.0000.55±0.150.68±0.14-4.400.001右侧Glx/Cr0.65±0.170.65±0.20-0.090.9290.70±0.210.69±0.210.230.824左侧Cho/Cr0.92±0.190.94±0.15-0.930.3750.88±0.230.89±0.19-0.300.767右侧Cho/Cr0.98±0.141.00±0.21-0.660.5260.93±0.170.89±0.211.300.221

3 讨论

已有的研究[7]表明，心境障碍与前额叶背外侧皮质功能异常有关，抑郁障碍患者通常出现左侧前额叶背外侧皮质功能减退，右侧前额叶背外侧皮质功能相对亢进。高频rTMS对脑皮质产生兴奋作用，低频rTMS则对脑皮质产生抑制作用。因此通常利用高频rTMS刺激左侧前额叶背外侧，低频rTMS刺激右侧前额背外侧治疗抑郁障碍。

NAA主要存在与神经元内，反映神经元密度、活性及完整性；当神经元出现病理改变就会出现NAA水平的下降。本研究结果显示病例组中患者双侧前额叶NAA含量低于健康对照组，提示抑郁障碍患者双侧前额叶神经元活力下降，存在神经元病理改变。这与国内夏军等[8]、谢洪武等[9]研究结果一致。经高频或低频rTMS治疗4周后，抑郁障碍患者双侧前额叶NAA水平均明显升高。Gonul等[10]利用MRS检测抑郁障碍患者经抗抑郁药治疗前后左侧前额叶NAA、Cho、Cr 水平，结果显示NAA水平明显升高，与本研究结果部分一致。前额叶NAA水平的这种变化提示在治疗后抑郁障碍患者前额叶的神经元活性、完整性得到提高。国内袁娇等[11]研究发现，rTMS可能通过增加抑郁障碍患者脑内BDNF水平，产生抗抑郁样作用。BDNF是在脑内合成的一种蛋白质，它广泛分布于中枢神经系统内，在中枢神经系统发育过程中，对神经元的存活、分化、生长发育起重要作用,并能防止神经元受损伤死亡、改善神经元的病理状态、促进受损伤神经元再生及分化等生物效应，本结果支持rTMS对神经元积极的神经营养作用，并推测这种作用，与其刺激频率无关。

谷氨酸作为脑内主要的兴奋性神经递质，具有记忆认知、神经营养及诱导神经元重塑等生理功能[12]。有研究发现脑内Glx水平异常可能与心境障碍的发病有关，这可能是抑郁障碍的发病机制之一。且已有药理学研究[13]显示，Glx受体调节剂有抗抑郁作用。本研究结果发现，病例组左前额叶Glx水平显著低于正常对照组。Hasler等[14]利用MRS技术，发现抑郁障碍组Glx水平显著低于正常对照组；与本结果一致。也有研究[15-16]得出相反的结果，由于部分研究检测指标为血清Glx水平或尸检脑内Glx水平，且混杂因素多，尚难以解释不一致的结果。本研究结果还发现，高频rTMS组患者治疗后左侧Glx水平较治疗前显著升高；Luborzewski等[17]利用MRS检测高频rTMS治疗单相抑郁障碍患者左侧前额叶皮质及前扣带回皮质代谢物质变化，发现左侧前额叶皮质Glx水平变化与抗抑郁疗效正相关；支持本研究结果。提示高频rTMS产生抗抑郁样作用可能还与提高左侧前额叶Glx水平有关。由于Glx的神经活动及突触释放与脑内葡萄糖代谢相关，功能影像学发现抑郁障碍患者左侧前额叶脑血流量和葡萄糖代谢明显降低，在经过抗抑郁治疗后可逆转其水平[18]。Li等[1]研究发现高频rTMS可以提高葡萄糖代谢，可以证明该结论。在低频rTMS组，治疗后右侧前额叶Glx无明显变化，而左侧前额叶Glx较治疗前显著升高；其具体原因尚不明确。Pallanti[19]研究发现低频rTMS作用于右侧前额叶皮质可使左侧前额叶皮质兴奋性升高，而右侧无明显变化。推测本研究左侧前额叶Glx升高是与低频rTMS可能通过抑制右侧前额叶皮质，进而抑制胼胝体，再激活左侧大脑皮质活性产生抗抑郁作用有关[20]。

本研究未发现在治疗前两组抑郁障碍患者前额叶Cho水平较正常对照组有明显改变，进一步证实了郑会蓉等[21]的结论。林铮等[22]研究显示抑郁障碍患者前额叶存在Cho水平异常，其中首发抑郁障碍患者左侧前额叶Cho水平高于正常对照组，而复发组右侧前额叶Cho水平高于正常对照组。亦有研究结果发现抑郁障碍前额叶Cho水平低于正常对照组[23]。Yildiz-Yesiloglu等[24]指出，关于抑郁障碍患者前额叶Cho水平与正常对照组相比大多数研究的结果都是无显著差异的。

综上所述，高频和低频rTMS均可明显升高抑郁障碍患者双侧前额叶NAA及左侧前额叶Glx水平，这可能是其改善抑郁症状的途径之一。由于本研究样本量少，观察时间短等，目前相关研究较少，尚需要更多研究进一步验证本研究结果。

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Influence of high or low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation therapy on local brain metabolism substance in patients with depressive disorder

ZHUCheng,XULe-ping,SUNJian,HUILi,LIULin-jing.

InstituteofWenzhouKangningMentalHealth,WenzhouKangningHospital,WenzhouMedicalUniversity,Wenzhou325000,China

Objective： To explorer the influence of high or low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) therapy on local brain metabolism substance in patients with depressive disorder. Method：Fourty patients with depressive disorder were randomly divided into high frequency rTMS (HF-rTMS) group and the low frequency rTMS(LF-rTMS) group,20 cases in each group; and received the corresponding rTMS treatment for 4 weeks.The condition of the patients were assessed by Hamilton rating scale for depression (HAMD),and the levels of N-acetylaspartate (NAA),glutamine+glutamate(Glx),choline(Cho) were measured and their ratios of metabolite to Cr levels were determined in bilateral frontal lobe by proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) before and after the treatment.The result of1H-MRS was compared with 20 normal controls (control group). Results：Twelve patients in each rTMS group completed the treatment;and the HAMD scores of the two rTMS groups were significantly decresed than before treatment (allP<0.01).Compared with the control group,the levels of NAA/Cr,Glx/Cr on left side of the prefrontal cortex (PFC),and NAA/Cr on right PFC were lower significantly in the two rTMS groups before treatment (allP<0.01)；but all of them had increased significantly after treatment(allP<0.05). Conclusion：There are reductions of levels of NAA in bilateral PFC and Glx in left PFC in patients with depressive disorder.After high and low frequency rTMS treatment,the levels of NAA in bilateral PFC and Glx in left PFC obviously increase.This may be one of the mechanism of rTMS treatment for depressive disorder.

repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS); depressive disorder; prefrontal cortex; magnetic resonance spectroscopy

325000 浙江温州医科大学附属康宁医院(朱程，惠李，刘林晶)；解放军第102医院(徐乐平，孙剑)

孙剑，E-Mail:sj102@126.com

R749.4

A

1005-3220(2017)01-0028-04

2016-05-30

2016-09-10)