美罗培南致1例癫痫患者丙戊酸钠血药浓度下降的临床分析

王晓刚，欧阳爱军，张小丁，吴正平

1. 宜春学院 化学与生物工程学院，江西 宜春 336000； 2. 南昌大学第一附属医院 药学部，南昌 330006

缺血性脑卒中又名脑梗死，多发于中老年人群，可继发多种疾病，其中一种是癫痫[1-2]。此类患者往往存在着基础疾病(如高血压等)，住院期间长期卧床且活动明显减少，常可并发院内肺部感染。美罗培南是新型碳青霉烯类抗菌药物，具有抗菌谱广，抗菌活性强和毒性低等优点，临床上主要用于重症感染[3]。临床上应用美罗培南进行抗感染时，若患者合并有癫痫且使用丙戊酸钠抗癫痫，可能会出现丙戊酸钠血药浓度急剧下降甚至出现癫痫发作的情况[4]。本文介绍并分析1例脑梗死继发癫痫并肺部感染患者抗感染和抗癫痫治疗全过程，让临床医师、药师进一步认识美罗培南和丙戊酸钠之间的相互作用，从而促进临床合理用药。

1 病例简介

1.1 病史摘要

患者，男，64岁，身高168 cm，体重64 kg。以“突发左侧肢体无力伴四肢抽搐8 h”为主诉入院。患者既往有高血压病史5 a，未规律服用抗高血压药；吸烟史40余年；有头孢菌素过敏史。入院查体：T=38.1 ℃，R=19次/min，P=89次/min，BP=153/90 mmHg，双肺呼吸音粗，右下肺可闻及少许湿啰音；神经系统查体：神志嗜睡，左侧肢体肌力0级，右侧肢体肌力粗测4级，查体欠合作；NIHSS评分16分，GCS评分10分，ESRS评分3分。感染相关生物标志物示：WBC=13.79×109·L-1，NEUT=74.6%，CRP=31.45 mg·L-1；颅脑CT示，右侧基底节区脑梗死；肺部CT示，右肺下叶炎症。入院诊断：脑梗死，癫痫，肺部感染。

1.2 主要治疗经过

患者入院后给予注射用丙戊酸钠(1.200+0.009) g 氯化钠注射液50 mL静脉泵入抗癫痫治疗，考虑患者有头孢菌素过敏史，故给予阿奇霉素注射液(0.500+0.009) g氯化钠注射液500 mL qd ivgtt抗感染治疗。入院第4 d，患者体温正常，神志清楚，未再出现癫痫发作，将注射用丙戊酸钠更换为丙戊酸钠口服液10 mL q8h p.o.，丙戊酸钠血药浓度监测示：67.1 mg/L。入院第6 d，患者受凉后出现体温升高，Tmax39.6 ℃，咳嗽、咳痰症状加重，感染相关生物标志物示：WBC=19.73×109·L-1，NEUT=88.9%，CRP=73.45 mg·L-1，痰微生物培养示：肺炎克雷伯菌(ESBLs阳性)。根据药敏结果及患者临床表现，考虑阿奇霉素抗感染效果不佳，需采取升阶梯治疗，采用针对产ESBLs肺炎克雷伯菌的抗生素进行抗感染治疗，故停用阿奇霉素，改用美罗培南1 g q8h ivgtt抗感染。

临床药师对该患者进行用药监护时发现其联用美罗培南和丙戊酸钠，告知临床医师美罗培南会导致丙戊酸钠血药浓度下降，甚至出现癫痫发作的情况，建议避免联用。结合患者具体情况，临床药师建议暂不更换美罗培南，注意监测丙戊酸钠血药浓度，同时逐步用卡马西平替换丙戊酸钠。为避免在换药过程中出现癫痫发作，建议在换药的3～5 d内暂不更改丙戊酸钠给药方案，当卡马西平达到治疗量后逐步停用丙戊酸钠。临床医师采纳临床药师的建议，加用卡马西平并于治疗后第2 d、第3 d连续监测丙戊酸钠血药浓度，分别为26.7 mg/L、18.6 mg/L。在后续治疗过程中，患者体温逐渐下降，咳嗽、咳痰症状较前明显减轻，未再出现癫痫发作，复查感染相关生物标志物示：WBC=9.14×109·L-1，CRP=8.13 mg·L-1。

2 分析与讨论

2.1 美罗培南致丙戊酸钠血药浓度下降的发生机制

碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸钠联用存在复杂的相互作用，2010年欧洲药品管理局在药品安全性报告中指出，碳青霉烯类抗菌药物和丙戊酸钠之间存在相互作用，这种相互作用可导致丙戊酸钠血药浓度在2 d内降低约60%～100%[5]。Mori H等[6]也报道美罗培南可使丙戊酸钠血药浓度下降45.5%～100%，引起癫痫发作比例超过50%。在新版的美罗培南说明书明确提出其与丙戊酸钠合用可能降低丙戊酸钠血药浓度而导致抗癫痫效果不佳。

美罗培南导致丙戊酸钠血药浓度下降主要是因为美罗培南对丙戊酸钠的吸收、分布、代谢、排泄过程均有影响[7-8]，并通过不同环节的作用，最终导致丙戊酸钠血药浓度显著降低。

2.2 美罗培南联用丙戊酸钠的预先处理措施

2.2.1 加强丙戊酸钠血药浓度监测 加强丙戊酸钠血药浓度监测，可以更加清楚地了解丙戊酸钠血药浓度数值及变化趋势，如何时降低，何时恢复，变化程度如何等[9]。监测时间常在丙戊酸钠联用碳青霉烯类抗菌药物前后，分别监测丙戊酸钠血药浓度，明确联用碳青霉烯类抗菌药物后丙戊酸钠血药浓度的变化幅度，可为下一步治疗方案的更改提供参考，并密切观察患者癫痫发作情况。

2.2.2 使用其他抗菌药物或抗癫痫药物 在综合患者实际病情及其他各方面因素的情况下，一方面可以考虑选择使用指南中推荐的其他抗感染药物；另一方面，可以考虑使用其他抗癫痫药物代替或增加丙戊酸钠的剂量。但有研究[10]表明，采取将丙戊酸钠剂量增至最大的措施，丙戊酸钠血药浓度仍不能达到有效治疗浓度范围，说明两药的相互作用为非剂量依赖性，并且可能出现丙戊酸钠剂量相关性不良反应。

临床药师在对该例脑梗死继发癫痫并肺部感染患者进行用药监护时，根据实际情况，建议暂不更换美罗培南，逐步换用其他抗癫痫药物。因脑梗死后继发癫痫多呈单纯部分性运动发作，其次为复杂部分性发作，也可由单纯部分性发作转为全面性强直-阵挛发作[11]，故建议选用针对癫痫单纯部分性运动发作的首选药物卡马西平。为避免在换药过程中患者出现癫痫发作，建议在加用卡马西平的～5 d内暂不更改丙戊酸钠给药方案，逐步增加卡马西平给药剂量，达治疗量后缓慢停用丙戊酸钠，并密切观察患者癫痫发作的情况。

2.3 药学监护

该患者住院治疗期间使用美罗培南和丙戊酸钠分别进行抗癫痫和抗感染治疗，临床药师根据药学监护一般原则并结合该患者实际情况，主要对该患者进行以下几方面的药学监护：①临床疗效监护。监测患者每日体温和感染相关生物标志物(如WBC等)的数值及其变化趋势，及时评价美罗培南抗感染治疗效果。关注患者癫痫发作情况，建议患者定期行脑电图检查，判断是否有异常，评估丙戊酸钠抗癫痫治疗效果。最终患者感染症状逐渐好转且未出现癫痫发作，提示抗感染和抗癫痫均取得了较好疗效。②给药方案监护。因美罗培南为“时间依赖型”抗菌药物，T>MIC(血清药物浓度>MIC时间)是决定疗效的主要因素，根据t1/2增加给药频次或采取持续泵入的方法可获得更好的临床疗效，故在使用该药抗感染效果不佳时，可尝试采用此法。③相互作用监护。因丙戊酸钠和碳青霉烯类抗菌药(如美罗培南)、苯巴比妥等药物有相互作用，可影响其血药浓度，故建议临床医师尽量避免以上药物联用。若确需联用，应权衡利弊，依据主要治疗问题更换抗癫痫药物或选用其他治疗药物。④告知临床医师，应加强丙戊酸钠血药浓度监测，使其维持在有效浓度范围50～100 mg·L-1[12]。

3 结论

通过分析1例脑梗死继发癫痫并肺部感染患者抗感染和抗癫痫治疗全过程，患者感染症状在临床药师的建议下经过治疗逐渐好转且未出现癫痫发作，提示抗感染和抗癫痫均取得了较好疗效[13]。在临床上，由于患者疾病病情比较复杂，需要多种药物联合应用。此时，临床医师、药师往往会忽略药物之间相互作用，而导致相关药物不良事件的发生，增加患者的疾病负担。因此，临床医师、特别是临床药师应当时刻关注药物之间的相互作用，尽量采取一些预先处理措施来减少联合用药所致的药物不良事件，从而促进临床合理用药。

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