肿瘤预转移小生境的形成特点及意义

陈新田陈泓宇王建功施明

华北理工大学附属唐山市人民医院 河北唐山 063000;①军事医学科学院基础医学院研究所;②徐州医科大学肿瘤研究所

肿瘤预转移小生境的形成特点及意义

陈新田 陈泓宇①王建功施 明②

华北理工大学附属唐山市人民医院 河北唐山 063000;①军事医学科学院基础医学院研究所;②徐州医科大学肿瘤研究所

肿瘤；肿瘤转移；预转移小生境

肿瘤转移是肿瘤患者致死的主要原因，约90%的实体瘤患者死于肿瘤转移。肿瘤早期转移灶在临床上难以探查，多数患者确诊时已处于肿瘤晚期，目前尚无有效的手段预防及控制肿瘤转移。因此，探索肿瘤转移的相关分子机制一直是肿瘤研究领域的热点。

1989年，Paget[1]在对晚期乳腺癌转移的观察中，提出了“种子与土壤”假说：作为“种子”的肿瘤细胞可随循环系统到达全身，但“种子”只能在特定的“土壤”-靶器官中定植生长。2005年，Kaplan等[2]发现，基质细胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor 1,SDF-1)/CXCR4信号轴激活可介导VEGFR-1+骨髓来源造血前体细胞招募至预转移组织，首次提出“预转移小生境”(pre-metastatic niche)的概念，进一步完善了“种子与土壤”学说。随后的研究发现，预转移小生境中各种细胞相互作用，共同决定了播散的肿瘤细胞实现转移的命运。认识预转移小生境形成的机制，揭示肿瘤转移前或转移灶形成早期的分子事件，对于防止肿瘤转移或在形成难治愈的转移灶前清除微小转移灶具有重要的意义。本文将介绍肿瘤预转移小生境的形成特点及其在肿瘤转移和临床治疗中的意义。

1 预转移小生境的细胞组成

播散的肿瘤细胞在预转移器官中的成功定植依赖于预转移部位的微环境，预转移小生境的形成是肿瘤细胞与非肿瘤细胞(基质细胞及细胞外基质)相互作用导致机体系统性改变的结果。在肿瘤细胞分泌的多种物质(包括细胞因子、酶)以及由此触发的复杂信号网络的调控下，基质细胞(包括免疫细胞、巨噬细胞、成纤维细胞)历经修饰、驯化及适应过程，导致基质细胞表型、生物学特性及组织结构暂时或永久性的改变。多种基质细胞参与调控预转移小生境的形成，包括免疫细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、肿瘤相关成纤维细胞(CAF)、周皮细胞(pericyte)等。

1.1免疫细胞 免疫细胞是机体免疫系统的重要组成部分，参与防御病原微生物的免疫应答，并可识别肿瘤抗原。然而，免疫细胞包括中性粒细胞、骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)、树突状细胞(DC)、自然杀伤细胞(NK)以及T、B淋巴细胞等可通过分泌多种细胞因子，参与调控预转移小生境的形成[3]。目前，关于预转移小生境形成中免疫细胞的招募及其作用的知识甚少。中性粒细胞为循环中数量最大的白细胞，在炎症发生时最先到达炎症局部，通过释放溶菌酶、活性氧(ROS)、过氧化氢(H2O2)等物质发挥作用[4]。研究发现，中性粒细胞是招募至转移组织中的主要免疫细胞。对荷瘤小鼠模型的研究发现，在肿瘤细胞播散至肺组织之前，即可见肺组织中有CD11b+Ly6G+中性粒细胞浸润。浸润的中性粒细胞多处于成熟状态，但与对照组小鼠肺内的中性粒细胞相比，荷瘤小鼠肺中的中性粒细胞的基因表达谱存在明显的差异。随转移灶的形成，中性粒细胞的数量可进一步增多。小鼠乳腺癌细胞可诱导γδT细胞产生白细胞介素(IL)-17，驱动循环中性粒细胞扩增及极化，而中性粒细胞则可抑制CD8+T淋巴细胞的激活，从而有利于肿瘤转移，提示γδT淋巴细胞/IL-17/中性粒细胞轴在乳腺癌肺转移中的作用[5]。此外，曹雪涛院士课题组[6]发现，与对照小鼠相比Toll样受体3(TLR3)缺陷的小鼠的肿瘤肺转移明显减少。其机制是正常的II型肺上皮细胞表面可表达天然免疫受体TLR3，识别肿瘤分泌到循环系统中的外泌体RNA，触发趋化因子(CXCL1,CXCL2, CXCL5, CXCL12)表达，从而招募中性粒细胞至预转移肺组织，形成炎性微环境，为肿瘤的转移提供宜居环境。

肿瘤细胞可分泌多种肿瘤源性抑制因子(tumor derived suppressor factor,TDSF)，动员骨髓来源的细胞(bone marrow derived cell,BMDC)向原位肿瘤或预转移部位迁移。例如，肿瘤来源的血管内皮生长因子-A(VEGF-A)、胎盘生长因子(PIGF)可招募VEGFR1+BMDCs向肺预转移小生境迁移[2]。信号转导和转录活化因子-3(STAT3)组成性活化的肿瘤可通过分泌IL-6和IL-10，导致预转移肺组织中STAT3活化，诱导成纤维细胞分泌纤连蛋白，进而招募CD11b+骨髓细胞在肺组织中聚集[7]。聚集于预转移小生境中的MDSC可产生ARG1及ROS，抑制效应T淋巴细胞的杀伤功能[8]。不成熟的MDSC具有单核/巨噬细胞和中性粒细胞的特性[9]，低氧诱导因子-1(HIF-1)可活化NF-κB/G-CSF轴，而G-CSF的分泌则可招募MDSC至肺组织，促进乳腺癌肺转移[10]。

NK细胞作为固有免疫的效应细胞，可通过细胞毒性作用杀伤肿瘤细胞。然而，肿瘤组织中的NK细胞的细胞毒性明显降低。Platonova等[11]分析了肺癌患者肿瘤组织中浸润的NK细胞，发现这些NK细胞中激活型受体NKp30、NKp80、CD16、NKG2D及DNAM-1的表达水平明显下调，IFN-γ分泌水平显著降低。研究发现，非小细胞肺癌(NSCLC)患者肿瘤组织及外周血循环中的CD56+CD16- NK细胞高表达VEGF、PIGF、IL-8等细胞因子，肺鳞状细胞癌(SCC)患者外周血NK细胞亚群亦产生高水平的VEGF和PIGF。体外实验证实，NSCLC和SCC患者的NK细胞上清可诱导内皮细胞的趋化活性，并可促进体外血管样结构的形成[12]。这些研究结果提示，患者体内NK细胞分泌的相关因子可诱导预转移部位的血管生成，参与肿瘤转移过程。

最近的研究结果提示，Treg可进入淋巴结、肝、肺及骨髓，参与肿瘤预转移小生境形成的调控[13]，并与MDSC协同，共同维持预转移小生境的免疫抑制性微环境[14,15]。脯氨酰羟化酶可诱导Treg聚集于肺组织，抑制预转移小生境中CD4+和CD8+T淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤[16]。肿瘤相关的调节性B细胞(Breg)则可通过活化TgfβR1/TgfβR2信号通路，促进MDSC产生ROS和NO，进一步抑制CD4+、CD8+T淋巴细胞的功能[17]。值得注意的是，在不同类型的肿瘤组织中，Treg具有不同的免疫调节功能[18]。临床研究发现[19]，乳腺癌组织中FOXP3+Treg数量增多常提示疾病无进展及总生存期缩短，并预示患者5年后复发的风险增加。但是，当结肠癌组织中浸润的FOXP3+Treg的数量增加时，患者5年存活率则提高[20]。关于Treg和Breg在肿瘤转移以及预转移小生境中的作用仍缺乏深入的探索。

1.2其他类型的细胞 TAM是肿瘤微环境中重要的细胞群体，通过多种机制参与调控肿瘤细胞的增殖、侵袭及转移。利用小鼠移植瘤模型的研究发现，在肿瘤细胞发生肝转移前数月，F4/80+CD11b+巨噬细胞即已被招募至肝脏。从肺癌患者肿瘤组织中分离的TAM高表达Cathepsin K、COX-2、MMP-9、PDGF-B、uPA、VEGFA及HGF，这些细胞因子和酶在肿瘤微环境重塑的过程中可能发挥重要的作用[21]。临床研究发现[22]，胰腺导管癌患者中的循环单核细胞及肝组织中的转移相关巨噬细胞(metastasis associated macrophage, MAM)可通过高表达的颗粒体蛋白(granulin)激活肝星形细胞产生peritostin，诱导预转移肝组织纤维化微环境的形成，以维持转移至肝脏的肿瘤细胞生长。Qian等[23]报道发现，肿瘤和基质细胞合成的CCL2可对CCR2+的MAM进行招募，促进乳腺癌细胞在肺组织中的定植。

肿瘤微环境中存在大量的CAF，但这些CAF的起源尚不清楚[24]。有人认为，CAF发生于肿瘤EMT的转化过程[25]，但亦有报道提出争议。Erez等[26]通过基因转录谱的比较分析发现，皮肤癌、乳腺癌及胰腺癌的CAF表达大量的促炎细胞因子及趋化因子，用PDSC5(HPV-16衍生的皮肤癌细胞系)的培养上清处理正常皮肤成纤维细胞，可使细胞驯化为具有促炎活性的CAF。这就提示肿瘤细胞分泌的TDSFs可随脉管到达预转移组织部位，驯化预转移部位中的成纤维细胞转化为CAF，参与预转移小生境的形成，进而介导肿瘤细胞生长、血管形成及巨噬细胞的招募。

2 预转移小生境的诱导及形成

在肿瘤转移发生之前，肿瘤细胞可对远处器官进行时空性调控，诱导、重塑并形成预转移小生境。在预转移小生境形成的初级阶段，来自原位肿瘤低氧及炎性环境的多种TDSF招募BMDC、免疫细胞等至预转移组织，并对预转移小生境进行诱导驯化。此时，预转移小生境尚不能支持转移肿瘤细胞的定植及生存。随着招募细胞及其产生的细胞因子或其他分子在预转移部位的相互作用，间质细胞、ECM及脉管系统的重塑，肿瘤预转移小生境逐步成熟[27,28]。成熟的预转移小生境为肿瘤细胞定植、存活及增殖提供了宜居环境，进而开启肿瘤转移的开关。

炎症和低氧环境可诱导肿瘤细胞产生TDSF，以旁分泌的方式促进肿瘤细胞浸润及预转移小生境形成。肿瘤实质细胞、间质细胞及其释放的多种细胞因子、生长因子、趋化因子、活化的基质成分、金属蛋白酶共同参与促炎微环境的诱导、形成及维持[29]。 Sceneay等[30]应用乳腺癌小鼠模型证实，注射低氧诱导的乳腺癌细胞上清可在缺乏原发肿瘤的情况下，诱导MDSC进入肺组织。进一步研究发现，浸润于肺组织的细胞群体包括CD11b+/Ly6Cmed/Ly6G+ MDSC及CD3-/NK1.1+ NK细胞，提示原发肿瘤在低氧环境下产生的细胞因子和生长因子可调控CD11b+/Ly6Cmed/Ly6G+ MDSC及CD3-/NK1.1+/CD11blow/CD27low NK细胞招募至预转移肺组织，这些细胞将成为预转移小生境的重要细胞群体。

间质细胞、细胞外基质(ECM)及血管的重塑对于预转移小生境的形成是十分必要的，它们为转移肿瘤细胞的复苏、活化、存活及增殖提供了宜居环境。在发育过程中，ECM重塑受精确的机制调控，主要通过控制酶的表达及活性而完成。预转移组织中ECM的重塑可能是预转移小生境形成的第一步。肿瘤来源的外泌体(exosome)和微泡(microvesicle, MV)含多种miRNA和蛋白分子，这些外泌体或MV被基质细胞捕获后，可诱导基质细胞生物学行为或功能的改变，并调变ECM。乳腺癌细胞产生的MV可被肺成纤维细胞和脑星形胶质细胞摄取。这些MV中含miR-122，后者可通过下调丙酮酸激酶限制小生境细胞对葡萄糖的摄取，提示肿瘤细胞可能对宿主能量代谢进行重编程，改变预转移小生境细胞对葡萄糖的利用，从而使肿瘤细胞在预转移小生境中具有竞争性以维持生存[31]。ECM中胶原沉积、组织纤维化及金属蛋白酶活性异常是肿瘤ECM的重要特征。除生化特性改变外，肿瘤相关ECM的结构及力学特征亦呈现明显的异常。Elkabets[32]等的研究发现，乳腺癌移植瘤小鼠骨髓中Sca1+cKit-CD45+造血祖细胞可被招募至肿瘤部位，并可介导成纤维细胞的活化，提示来自原发肿瘤的内分泌信号通过动员骨髓细胞，诱导基质细胞及ECM重塑，影响预转移小生境的形成，从而支持转移的肿瘤细胞在远处器官定植。

预转移小生境中的脉管系统直接影响循环肿瘤细胞的浸润及转移。多种TDSF可通过旁分泌的方式调控预转移小生境中血管、淋巴管的重塑，为肿瘤细胞的转移及定植提供“营养通路”。对小鼠肺转移模型的研究发现，在转移发生之前即可观察到肺局部血管通透性增强。原发肿瘤分泌的TDSF(如CCL2、TNFα、VEGF等)可直接或间接刺激肺血管内皮细胞CCR2的表达及分泌炎性介质(血清淀粉样蛋白A3和S100A8)，增强局部血管的通透性，并吸引外周血白细胞及BMDC到达局部高渗区，从而促进肿瘤细胞侵入肺组织[33]。不同类型的间质细胞活跃地参与了血管系统的重塑。在结直肠癌患者中发现原位肿瘤中肥大细胞的浸润程度及其分泌的类胰蛋白酶(Tryptase)与肿瘤血管密度呈正相关[34]。Orimo等[35]发现，从浸润性乳腺癌患者中分离的CAF可通过分泌高水平的SDF-1，招募内皮祖细胞，促进血管生成。

某些肿瘤可优先通过癌周淋巴管转移[36]，发生淋巴转移的患者预后较差[37]。Lee等[38]在腹股沟脂肪垫接种的乳腺模型中发现，用三阴性乳腺癌细胞(MDA-MB-231及SUM-149)的无血清培养上清(TCM组)及无血清培养基(SFM组)分别预处理小鼠，TCM组可较早的发生腋窝、臂淋巴结及肺转移，且其发生转移的肺及淋巴结中可见明显的淋巴管生成，提示乳腺癌细胞的培养上清在调控肿瘤转移的同时，还可能调控预转移部位的淋巴管形成。随后实验发现，三阴性乳腺癌细胞系通过分泌的IL-6诱导淋巴管内皮细胞(lymphatic endothelial cells,LECs)中的Stat3磷酸化，介导HIF-1α/VEGF/pStat3-pc-Jun-pATF-2聚合体形成，后者可诱导LECs表达CCL5，从而招募肿瘤细胞至预转移肺组织和淋巴结[39]。

3 潜在的临床应用价值

综上所述，肿瘤转移依赖预转移小生境的形成。因此，理论上根据预转移小生境的形成过程及其组成特点，阻断预转移小生境的形成、抑制肿瘤转移相关的基质细胞在预转移部位的招募、抑制肿瘤脉管系统的重塑，有可能成为控制肿瘤转移的新策略。

Labelle等[40]提出，预转移小生境形成早期，血小板源性趋化因子(CXCL5和CXCL7)为中性粒细胞的快速招募所必须，阻断CXCL5/CXCL7的受体CXCR2可减少粒细胞在预转移部位的聚集及抑制转移肿瘤的定植。在小鼠乳腺癌模型的研究中，CCL2的中和性抗体可抑制骨髓中单核细胞的动员及乳腺癌肺转移。但停用CCL2抗体后，可观察到大量的单核细胞入血、肿瘤血管生成及肺组织中转移肿瘤细胞的增殖，这一现象主要依赖IL-6、VEGFA实现，而联用CCL2和IL-6中和抗体，则可有效抑制肿瘤转移[41]。

目前，预转移小生境的形成、功能、维持仍有待进一步深入探索。例如，不同类型肿瘤依赖的预转移小生境的特性及预转移小生境的诱导机制有何异同？预转移小生境产生的决定性因素有哪些？哪些因素可能唤醒预转移小生境中休眠的肿瘤细胞？相关线索的揭示将有助于抑制肿瘤的转移和进展以及建立转移性肿瘤治疗的新策略。

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(2017-03-17 收稿)(张爱国 编辑)

R 730.231

A

2095-2694(2017)06-500-05

国家自然科学基金(编号：81572845)。

陈新田(1990-)，男，硕士研究生，研究方向：肿瘤免疫。

施 明。