难治性高血压治疗方案新进展

雷雅婷

摘要：难治性高血压不同于一般高血压，有其特殊性和复杂性，是导致心脑血管病发病率和病死率的主要原因之一，如不及时治疗，将进一步加重动脉硬化、导致脑卒中、心肌梗死、肾衰和失明。难治性高血压的治疗包括生活方式调节、药物治疗、介入治疗肾交感神经消融治疗、手术治疗以及医疗器械治疗，本文就近几年难治性高血压的病因，联合药物治疗原则，介入及手术方案新进展进行综述介绍。

关键词：难治性高血压；病因；药物治疗；肾交感神经消融治疗

难治性高血压是高血压中的一种特殊类型，又被称为抵抗性高血压或抗高血压治疗抵抗。高血压是一个主要的公共健康问题，是脑血管病的首要危险因素。在高血压患者中的比例为15%～20%。一般高血压经药物治疗后，能将患者的血压能控制在一个满意的水平，而难治性高血压患者在改变生活规律和方式的基础上，服用不同机制的3种降压药物（包含利尿剂）后，血压仍高于目标水平≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或者至少需服用4种降压药物才能使患者的血压达标[1]。难治性高血压患者的心血管事件发生风险增高，包括脑卒中、慢性肾功能衰竭、主动脉瘤、心房颤动、心肌梗死、慢性心力衰竭、猝死。

1难治性高血压病

1. 1 继发性高血压，常继发于以下疾病 肾实质病变、原发性醛固酮增多症、睡眠呼吸暂停综合症（OSA）、肾动脉狭窄、库欣综合征、主动脉瓣返流等。

1.2家族性遗传 有研究显示难治性高血压患者中部分有家族史，研究者发现部分原发性高血压患者具有典型的母系遗传特点[2]。

1.3不良的生活方式导致 长期大量饮酒、吸烟、摄入高盐和高脂肪的饮食，过度肥胖高脂血症或工作或心理压力过大、长期处于过度紧张或失眠、不良的精神刺激、肾功能异常、长期慢性疼痛；焦虑、抑郁等心理疾病没有得到良好控制等，都可能使大脑调节血管收缩和舒张的功能失去平衡而使血压升高[3-4]。

1. 4医源性 如皮质激素类药物可引起水钠潴留，导致循环血量增加，而导致高血压；含钠盐较多的药物、口服避孕药、生长激素、促红细胞生成素、类固醇激素等药物都会导致血压不正常。或降压药物选择不合适如剂量偏低、或者联合用药方案不合理或服药不规律，没有按照医嘱规定的剂量、次数服药。

1.5 其他未知性病因 可能的原因包括未查出的继发原因，有待进一步研究。

2难治性高血压治疗方案

2.1干预生活方式治疗难治性高血压 近年来有研究表明，除遗传因素外，肥胖、过量饮酒、高钠、低钙饮食等都是高血压的主要危险因素。部分高血压患者存在口味偏重、经常吃零食等不良饮食习惯。采取非药物治疗如戒烟限酒、高纤维低脂肪饮食、适量运动、减重，减少钠盐的摄入，改善其不良生活方式，对血压升高有所控制。高血压患者需要减少钠盐摄入，每天食用少于5 g盐，减少味精酱油等含钠的调味品用量，少吃或不食含钠盐较高的咸菜、火腿、香肠等，钠盐的摄入会直接升高血压，同时还会降低降压药物的疗效[5]。另外要控制体重，增强体力活动，适当控制碳水化合物的用量，合理膳食，少吃或不吃肥肉和动物内脏，多吃蔬菜，戒烟限酒，由此可见，高血压患者的膳食营养干预相当重要。临床实验分析发现，钠摄入是难治性高血压的一项主要原因，轻度无并发症高血压患者每天摄入约1.7 g钠后的血压会下降5/3mmHg。钠摄入减至1.1 g后可使未控制血压患者（服用含利尿剂的3种降压药）的24 h动态血压降低23/9 mmHg。另外劳逸结合，建议患者每日执行低到中等强度的锻炼计划。适当运动戒烟限酒，保持愉悦的心情和积极的心理干预对血压改善帮助很大可以降低血压，防止左心室肥厚的发展。在整个高血压人群中，即使轻微降低收缩压，也能有效减少脑卒中、冠心病和各种原因病死率。对于确认为高血压的患者，坚持规律运动或辅以药物治疗，可以减少降压药物的剂量及不良反应。所以开展健康宣传教育对治疗难治性高血压尤为关键，改善不良生活方式对血压有良好的控制作用。

2.2药物联合治疗难治性高血压

2.2.1目前降压药物主要有以下几类 钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ ACEI） 、利尿剂、血管紧张素II、肾上腺素β受体阻滞剂、肾上腺素α受体阻滞剂、中枢降压药等。对难治性高血压的药物治疗，一般推荐合理的联合使用药物治疗方案，联合使用药物间作用能够互补、能有效降低高血压患者的各項不良反应[6]。肾素（血管紧张素）、醛固（酮系统拮抗剂）、钙拮抗剂和利尿剂是目前临床上使用最多的降压药物组合方案，联合用药通常由不同作用机制的两种小剂量降压药组成，主要有ACEI + 噻嗪类利尿剂；ARB+噻嗪类利尿剂，如缬沙坦+氢氯噻嗪；噻嗪类利尿剂+保钾利尿剂；二氢吡啶类钙通道阻滞剂+ARB，如缬沙坦+氨氯地平片；二氢吡啶类钙通道阻滞剂+β受体阻滞剂；噻嗪类利尿剂+保钾利尿剂。如果控制不佳，可以采用三种药物联合：如钙拮抗剂+ACEI 或ARB +利尿剂。

2.2.2联合降压有以下几个原则 ①用药剂量最低绝大多数患者须终身服用降压药，应从小剂量开始服用。有助于观察治疗效并及时减少不良反应。若小剂量效果不明显，可逐步加大剂量。在达到血压合理水平后，尽能用相对小、而有效的维持量，以减少副作用。②降压效果最好优先选择长效制剂，尽量使用1次/d服用而具有24 h平稳降压作用的长效制剂；③利尿剂不可少；④不良反应少；临床实践证明是安全、有效的治疗方案。若患者需要停用影响血压控制的药物，在停用困难的情况下可以尽量减少用药剂量，同时应遵医嘱，予以多药联合治疗方案。有研究结果表明多药联合治疗方案有显著疗效[7-8]。有必要建议难治性高血压患者依据24 h 动态血压监测结果来合理调整用药时间以便能更好地控制血压，研究显示患者若在睡前服用降压药，24 h血压便可更好的控制，尤其是降低夜间血压； 夜间血压比日间血压更能预测心血管疾病风险。

2.2.3临床医师必须根据患者的血压波动范以及临床症状表现及是否合并靶器官损害和其他相关疾病合理的有针对性地制定个体治疗方案[9]。老年（65岁以上）降压目标：收缩压<150 mmHg，如能耐受，可降至<140 mmHg，80岁以上高龄老年人血压目标<150/90 mmHg。①单一性难治高血压无合并症患者可以采用长效CCB、利尿剂、ARB或ACEI、β受体阻滞剂等联合治疗，必要时联合螺内酯和/或α受体阻滞剂。②对于合并冠心病心绞痛常用β受体阻滞剂、或长效钙拮抗剂；心肌梗死后首选β受体阻滞剂、ACEI，或加用醛固酮拮抗剂。心力衰竭首选ACEI或ARB、利尿剂（包括醛固酮拮抗剂） 、β受体阻滞剂。③合并脑卒中患者降压治疗常用利尿剂、CCB、ACEI或ARB等联合治疗。④糖尿病患者首选ACEI或ARB，为达到目标血压，常需加CCB或小剂量噻嗪类利尿剂或小剂量β受体阻滞剂，同时要平稳控制血糖。⑤慢性肾病首选ACEI或ARB，必要时加襻利尿剂或长效CCB。周围血管病常用CCB等。

2.3介入方法治疗难治性高血压 肾动脉交感神经消融术（renal artery sympathetic ablation，RND）肾脏是调节人体血压的重要器官，肾交感神经在血压的调节特别是长期调节中发挥重要作用，肾脏的交感神经传入和传出纤维分布在肾动脉壁下方的浅表部位，肾交感传入神经将肾脏感受器的反射信号传导至中枢，再由肾交感传出神经调节血压变化，其活性与高血压的发生和维持密切相关[10-12]。肾交感神经的活动能够影响肾小管钠水重吸收和肾素的释放。近几年，高血压的经导管肾动脉交感神经消融术这一新技术逐渐在许多国家的临床应用中被接受[13]，其降压机制为对抗交感神经过度兴奋在维持血压升高中的作用。一系列临床试验旨在观察RDN治疗难治性高血压的有效性，RND技术引起了国内各地心血管介入医师们的热捧和追随，不少三级甲等医院已初步开展了此项技术。肾交感神经消融是选择性的去交感神经化治疗，损毁肾脏交感神经而不累及其他腹部、盆腔或下肢的神经组织。通过股动脉径路对双侧肾动脉行螺旋形的消融治疗，射频能量透过肾动脉内、中膜到达外膜并损毁外膜神经纤维，从而达到微创治疗难治性高血压的目的[14]。临床观察也证实，肾交感神经消融治疗的高血压患者双侧肾脏、整个机体的肾上腺素分泌和肌肉交感神经活性均显著降低，提示肾交感神经消融治疗通过降低肾脏及全身的交感神经活性发挥降压作用[15]。已证明该方法对改善临床血压和交感神经系统活动指数及各种高血压相关的疾病安全有效。研究报道中，该方法也有相关的并发症，如葡萄糖代谢、肾损伤、左心室肥厚、心力衰竭[16]。但也有学者质疑肾交感神经去神经治疗的安全性。

2.4手术治疗以及器械治疗原发性高血压 呼吸机及手术治疗阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是引發难治性高血压的重要原因之一[17]。OSAHS患者常以心血管系统异常表现为首发症状和体征，特征是睡眠状态中反复发生上气道完全和或不完全梗阻，伴有间断的低氧血症或合并高碳酸血症、睡眠结构紊乱等，研究表明OSAHS患者高血压的发病率为45%，且降压药物的治疗效果不佳，一般采取无创持续正压通气治疗，配合自动调压智能）呼吸机治疗或口腔矫治器，通过有效消除呼吸暂停，血氧饱和度上升，可明显缓解或消除高血压[18]。研究表明，多平面手术后患者血压明显降低，血压昼夜节律得以改善。其他原因导致继发性高血压，如肾上腺腺瘤及增生均可通过手术治疗根治，肾动脉狭窄通过肾动脉支架植入可明显降低血压水平或根治高血压[19]。

3结论

难治性高血压的发病机制仍不是很明确，但似乎与多种因素相关。因此，需要投入更多的研究，改善患者的预后。难治性高血压病因复杂。目前，临床上仍以传统药物治疗为基础，在合理饮食、适度锻炼的同时，还应坚持个体化原则，长期应用联合药物治疗，当然也需要患者长期良好的依从性。随着研究的深入，近年来，对药物治疗不能达标的顽固性高血压，开展了新型的治疗技术：介入治疗，手术和高血压疫苗治疗。但这些新技术还需要更多临床实践去证明其远期效果。目前，世界卫生组织不推荐这些新技术作为难治性高血压的常规治疗方案，但仍支持这一领域的研究。相信通过对难治性高血压的进一步深入研究，不久将在治疗方面会有更大的进展和突破。 有效的诊断以及合理的药物治疗是控制难治性高血压的重要手段，最近几年介入性治疗方法的引进，也为该病提供了治疗机遇，但是由于缺少研究，仍未大量用于临床研究，有效性和安全性需要进一步试验，今后高血压的防治态势仍然应该以生活方式干预为前提，降压药物治疗为主体，相信未来治疗技术的丰富会为广大患者带来福音。

参考文献：

[1]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南（2010年修订版）[J].中华高血压杂志，2011，19（8）：701-743.

[2]陈红.线粒体遗传与人类系统性高血压[J].中华医学遗传学杂志，2012，29（3）：293-295.

[3]中华医学会心血管病学分会高血压学组肥胖相关性高血压管理的中国专家共识[J].中华心血管病杂志，2016，44（3）：212-219.

[4]唐发宽老年难治性高血压研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志，2016，18（01）：2-4.

[5]郭晓雷，马吉祥.山东省居民食盐摄入量与血压的关系[J].中华预防医学杂志，2014，48（02）：119-123.

[6]Brown MJ，McInnes GT，Papst CC，et al.Aliskiren and the calciumchannel blocker amlodipine combination as an initial treatmentstrategy for hypertension control（ ACCELERATE）：a randomized，parallel-group trial[J].Lancet，2011，377（9762）：312-320.

[7]王倩.英氯沙坦钾氢氯噻嗪联合氨氯地平治疗难治性高血压效果观察[J].中国实用医刊，2016，43（07）：62-63.

[8]李可.螺内酯联合卡维地洛治疗难治性高血压的效果观察[J].中国医药指南，2016，14（02）：44-45.

[9]张春华.螺内酯配伍卡维地洛治疗老年难治性高血压患者的临床疗效与安全性探讨[J].中国继续医学教育，2015，28：130-131.

[10]刘勇.难治性高血压病的非药物性介入治疗研究进展[J].中华临床医师杂志（电子版），2013，18：8422-8424.

[11]李浪，黄江南，霍勇，等.经导管去肾交感神经治疗顽固性高血压——附两例报告[J].中国介入心脏病学杂志，2012，20（2）：63-66.

[12]Krum H，Schlaich MP，Bhm M.Percutaneous renal denervation in patients with treatment-resistant hypertension：final 3-year report of the Symplicity HTN-1 study[J].LANCET，2014，383（9917）：622-629.

[13]許建忠，张奇，丁风华，等.经桡动脉肾动脉消融去神经术一例[J]. 介入放射学杂志，2014，23（04）：364-366.

[14]陈鹏，杨成明，曾春雨，等.经皮肾交感神经射频消融术治疗难治性高血压：附2 例报告[J].中华高血压杂志，2012，20（1）：57-60.

[15]Adam W，Aleksander P，Elzbieta F，et al.Effects of renal sympathetic denervation on blood pressure，sleep apnea course，and glycemic control in patients with resistant hypertension and sleepapnea[J].Hypertension，2011，58（4）：559-565.

[16]Ukena C，Bauer A，Mahfoud F，et al.Renal sympathetic denervation for treatment of electrical strom：first-in-man experience[J].Clin Res Cardiol，2012，101（1）：63-67.

[17]何权瀛.OSAHS相关性高血压的特点及危害[J].中华医学信息导报，2016，31（07）：21.

[18]莫晓云，刘建红.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并高血压的特点及危险因素[J].中华医学杂志，2016，96（08）：605-609.

[19]彭敏，成俊芬，刘旺，等.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与高血压关联[J].中国医学创新，2016，13（12）：105-107.编辑/申磊