HMG—CoA还原酶抑制剂研究进展

刘瑞娟+++刘景陶+++王强+++张叶+++田伟

摘 要：HMG-CoA还原酶抑制剂与底物HMG-CoA具有类似的结构片段，能够竞争性抑制HMG-CoA还原为甲羟戊酸，有效降低胆固醇水平，为降脂药物中的首选药物，文章对这类药物的分类、结构特征、降脂作用机制、多效性研究和不良反应等几个方面进行综述。

关键词：HMG-CoA还原酶抑制剂；分子结构；多效性；不良反应

HMG-CoA（羟甲基戊二酰辅酶A）还原酶是体内生物合成胆固醇（Ch）过程中的限速酶，能催化底物HMG-CoA生成产物甲羟戊酸，是体内合成胆固醇的限速步骤。HMG-CoA还原酶是调节血脂药物的重要作用靶点。HMG-CoA还原酶抑制剂与底物HMG-CoA具有相似的结构片段，抑制剂与HMG-CoA还原酶的亲和力大于底物，能够竞争性抑制HMG-CoA 生成甲羟戊酸，降低胆固醇的生成和体内含量，从而显著降低了致命性和非致命性心血管疾病事件的发生率[1]。目前临床上用的HMG-CoA还原酶抑制剂有：美伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀和瑞伐他汀等等[2]。HMG-CoA还原酶抑制剂是降脂药物中的首选药，耐受性好，现对这类药物的分类、结构特征、降脂作用机制、多效性研究和不良反应等几个方面进行综述。

1 HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）的分类

常用的他汀类药物有：第1代由霉菌合成或转化，从培养液中分离提取，包括美伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀等；第2代是由人工合成，结构中有含氮杂环和氟苯环的，包括阿托伐他汀、氟伐他汀和西立伐他汀等[3]。

2 HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）的结构

他汀类药物的化学结构包含三部分：（1）药效团3，5-二羟基羧酸，该基团与HMG-CoA还原酶底物HMG-CoA类似，在辛伐他汀和洛伐他汀结构中，3，5-二羟基羧酸的5位羟基有时会与羧基形成内脂，体外无HMG-CoA还原酶抑制作用，给药后通过在体内发生开环反应转化为有效的羟基酸才表现出活性。普伐他汀是在洛伐他汀基础上将内脂环开环成3，5-二羟基戊酸与钠成盐。（2）疏水性环状结构，该结构与药效团以共价键相连接的，它在抑制剂与还原酶的结合中起着重要作用；三是取代基，该基团连接在疏水性环状结构上，取代基决定药动学性质和抑制剂的水溶性[3]。氟伐他汀用吲哚环代替洛伐他汀分子中的双环，阿托伐他汀用吡咯环代替洛伐他汀分子中的双环，与第1代他丁类相比，第2代具有水溶性大、脂溶性低、血浆半衰期短、口服吸收迅速完全等特点[4]。

3 HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）降脂作用机制

抑制HMG-CoA还原酶，胆固醇合成降低，进而反馈性增强细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体的表达，增加细胞LDL受体数目与活性，降低血液中极低密度脂蛋白（VLDL）、中密度脂蛋白（IDL）和LDL的含量。此外，它还可抑制肝内VLDL的合成，可明显降低总胆固醇（TC），同时也可升高高密度脂蛋白（HDL）和降低三酰甘油（TG）。

4 HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）的多效性研究

他汀类药具有强大的降血脂作用，一般可使低密度脂蛋白减少35%～45%，血浆总胆固醇减少30%～40%，三酰甘油中等程度下降，还可以增加高密度脂蛋白的作用[5，6]。他汀类药物的多效性除了降脂作用外还有稳定粥样斑块、抑制血小板聚集和血栓形成、抗炎抗氧化、改善内皮功能、免疫调节、神经保护、降低痴呆风险和骨折的发生率等作用。

4.1 延缓动脉粥样硬化过程

动脉粥样硬化形成的主要原因是胆固醇含量增高，他汀类药物治疗不仅降低血液中胆固醇含量，也改变了动脉粥样硬化斑块中脂质的成分和含量。他汀类药物可以改善血管内皮细胞功能来阻断斑块形成的起始环节，他汀类可通过调节平滑肌细胞增殖和凋亡的方式抑制动脉粥样硬化的发展、维持粥样斑块的稳定性，减少冠脉事件的发生。

4.2 抗高血压

他汀类药物对血压正常者降压作用则不明显，对高血压患者具有轻度的降压作用；降压药物与他汀类有协同作用，在降低胆固醇的同时能改善周围动脉的血液流动，具扩张血管的作用，从而降低动脉收缩压及脉压差[1、8]。

4.3 对肾脏的保护作用

他汀类药物对糖尿病肾病（DN）和非DN患者均有保护肾脏得作用。DN患者血清TC及LDLC含量的增高，常伴有脂代谢异常。羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可以降低糖尿病肾病患者的血脂含量，减慢肾小球滤过率的下降，推迟肾功能不全的发展[9]。另外，他汀类药物还可通过改善内皮功能，进而影响尿蛋白的代谢。

4.4 在防治痴呆中的作用

HMG-CoA还原酶抑制剂具有降低阿尔茨海默病（AD）及其他痴呆症风险系数的功效。通过抑制甲羟戊酸的合成减少了ApoE的分泌，从而阻止老年斑形成，改善患者的认知功能。

4.5 对肿瘤疾病的作用

他汀类药物对多种肿瘤细胞有诱导分化或凋亡、降低侵袭转移能力、抑制增殖、抑制血管增生等作用。有研究者提出，抗肿瘤治疗中他汀类药物与环氧化酶-2抑制剂有协同作用，同时降低不良反应的发生率[11]。研究显示，他汀类药物可减少结肠癌的发病率50%，乳腺癌等恶性肿瘤的发病率也被明显的降低[12]。

另外，他汀类药物同样具有激活成骨细胞，促进骨合成代谢作用，并且不同浓度剂量对骨合成代谢作用也不同。

5 他汀类药物不良反应[13]

5.1 一般不良反应

他汀类药物耐受性好，一般不良反应消化系统反应如恶心、腹泻或便秘等，神经系统症状如头昏等，皮肤反应皮疹等。这些反应一般并不严重，随着用药時间的延长可能减轻或消失，个别需要对症治疗或调整药物。

5.2 肌毒性

肌毒性是他汀类药物引起的最显著最普遍的不良反应。通常包括横纹肌溶解、肌痛、肌炎。横纹肌溶解症是最罕见最严重的肌病，大概106他汀类药物服用者中有1.5人出现这种情况[13]。

5.3 神经毒性

长期使用他汀类药物可能会引发一系列神经类症状：认知能力障碍，健忘，记忆丧失，自杀冲动，多动神经症以及攻击行为。在临床出现上述症状时，应立即停药。这些症状是可逆的，若再次使用他汀类药物就会复发，这可能与他汀类药物导致的认知能力下降有关[14]。

5.4 肝毒性

他汀类药物对肝脏副作用的临床表现包括无症状性转氨酶升高、胆汁淤积、肝炎甚至急性肝功能衰竭。其中以无症状性转氨酶升高最为常见。在临床动物研究中，发现辛伐他汀和洛伐他汀能导致肝坏死和肝中毒[15，16]。

5.5 肾毒性

他汀类药物抑制胞吞作用，进而阻碍近端肾小管对蛋白的重吸收作用，导致蛋白尿的发生[13]。他汀类药用于严重肾功能不全患者时，药物血浆浓度增加，发生肌病和横纹肌溶解症的危险性增加。

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