Sorafenib administration combined with TACE in treatment of unresectable hepatocellular carcinoma

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(Department of Radiology, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan 250012, China)

·临床研究·

Sorafenib administration combined with TACE in treatment of unresectable hepatocellular carcinoma

SUNXiangyang，LICaixia*，ZHANGKai，XIEFubo，JIANWencheng

(DepartmentofRadiology,QiluHospitalofShandongUniversity,Jinan250012,China)

Objective To observe the efficacy and safety of Sorafenib combined with TACE in treatment of hepatocellular carcinoma (HCC). Methods Totally 36 patients with unresectable HCC were enrolled. The follow-up was conducted every 4 weeks to examine the liver and kidney function, AFP level and record adverse events. mRECIST standard was used to assess the therapeutic efficacy. The primary end point was overall survival (OS), and secondary end points included time to progression (TTP), objective response rate (ORR), disease control rate (DCR) and safety. Results The media OS was 12.5 month and media TTP was 8 month. The media OS for the patients with Child-Pugh A and B were 15 and 10 months respectively (χ2=0.07,P=0.0 5).The media OS for the patients with single liver lesion and multiple lesions were 18 and 10 months respectively (χ2=4.16,P=0.04). There was no complete response case, 2 partial response cases, 10 stable disease cases, 24 progressive disease cases, ORR was 5.56% (2/36) and DCR was 33.33% (12/36). The main adverse events were hand-foot-skin reaction and diarrhea. The mean frequency of TACE was 3.3 times, with an average interval of 45 days; It was reduced to 2.1 times after the combined therapy, with an interval of 120 days. Conclusion The Sorafenib combined TACE was able to prolong the overall survival of the patients with advanced HCC, especially for the patients with single liver lesion and Child-Pugh A.

Liver neoplasms; Chemoembolization， therapeutic; Molecular targeting treatment; Sorafenib

原发性肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我国最常见的恶性肿瘤之一，多数患者确诊时已属中晚期，丧失了根治性治疗的机会[1]。中国肝癌指南推荐TACE作为不可手术切除HCC的首选治疗方案。但TACE远期疗效不理想[2-3]，多次TACE治疗后患者往往出现耐受或抵抗，导致治疗失败或无应答[4-5]。2008年NCCN指南将索拉非尼列为晚期或进展期HCC的首选治疗方法。索拉非尼通过抑制TACE术后血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)水平，抑制HCC新生血管和微血管的生成，TACE联合索拉非尼治疗不能手术切除的HCC从治疗机制上具有协同作用[6-7]。本研究对36例不能手术切除的中晚期HCC患者，采用TACE联合索拉非尼治疗，观察其疗效和不良反应，以评价联合治疗的价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2010年2月—2015年6月在我院接受治疗的不可手术切除的中晚期HCC患者36例，男29例、女7例，年龄44～80岁，中位年龄58岁。患者的一般资料见表1。纳入标准：①均经影像学检查、血清甲胎蛋白测定或病理证实；②依据HCC规范化诊治专家共识2011版诊断为HCC[8]；③无法接受根治性治疗；④至少有1个可测量病灶；⑤预计生存期≥3个月；⑥Child-Pugh分级A或B级；⑦ECOG 评分不超过2分。排除标准：①服用索拉菲尼时间<3个月；②因无法耐受不良反应或其他原因停服索拉菲尼超过1个月；③ 4周内出现消化道出血、合并妊娠。所有患者均经影像学及肝功能评价无TACE禁忌证。

1.2治疗方法 TACE治疗：采用Seldinger技术经股动脉穿刺入路，行腹腔动脉、肠系膜上动脉造影，明确病灶位置、范围、血供状况、肿瘤供血动脉及门静脉血流状况，微导管超选择至病灶靶动脉内给予化疗栓塞(依据病灶数目、大小、患者肝肾功能状况，选择表阿霉素或吡柔比星30～50 mg、氟尿嘧啶750～1 000 mg、奥沙利铂或洛铂50～100 mg二联或三联用药，超液化碘油10～20 ml)，最后给予颗粒栓塞剂补充栓塞。术后进行保肝支持治疗及对症处理。TACE治疗间隔根据影像学复查结果而定。

索拉非尼治疗：28例患者于3～6次TACE后、8例患者于第1次TACE后3～5天开始口服索拉非尼(德国拜耳公司) 400 mg每日2次，根据不良反应调整频率和剂量。

1.3随访 患者服用索拉非尼开始随访至死亡或至2015年6月30日，每4周记录患者肝肾功能、甲胎蛋白水平、相关不良反应，以mRECIST标准评价肿瘤近期疗效。不良反应分级标准采用美国国立癌症研究所常见毒性反应分级标准3.0版。总生存时间(overall survival, OS)定义为联合治疗至患者死亡或随访结束。疾病进展时间(time to progress，TTP)定义为联合治疗至疾病出现进展。

1.4统计学分析 采用SAS 9.2统计分析软件。不同生存曲线间的比较采用生存分析中的Log-Rank检验，P<0.05为差异有统计学意义。

表1 患者的一般资料(n=36)

2 结果

36例患者采用联合治疗前平均实施TACE 3.3次，TACE平均间隔时间 45天；联合治疗后TACE平均2.1 次，TACE平均间隔时间120天。

2.1疗效评价 36例患者中位OS 12.5个月[95%CI(9，15)个月]，中位TTP 8个月[95%CI(7,13)个月]。Child-Pugh分级A级的患者中位OS 15个月[95%CI(9，18)个月]、Child-Pugh分级B级的患者中位OS 10个月([95%CI(6，23)个月])，两者差异无统计学意义(χ2=0.07，P=0.05)。无血管侵犯患者中位OS 13个月[95%CI(9，18)个月])、有血管侵犯患者中位OS 10个月[95%CI(9，14)个月])，差异无统计学意义(χ2=1.47，P=0.22)。肝脏单发病灶患者中位OS 18个月[95%CI(6，32)个月])、多发患者中位OS 10个月[95%CI(9,13)个月]，差异有统计学意义(χ2=4.16，P=0.04)。按照mRECIST标准评价肿瘤疗效，无完全缓解(complete response, CR)病例，部分缓解(partial response, PR)2例，疾病稳定(stable disease， SD)10例，疾病进展(progressive disease, PD)24例；客观反应率(objective response rate, ORR) 5.56%(2/36), 疾病控制率(disease control rates, DCR) 33.33%(12/36)。见图1。

2.2不良反应 主要不良反应为TACE相关的栓塞后反应，如发热、恶心、呕吐、腹疼、腹胀等，对症处理3～5天后消失。索拉非尼相关不良反应有手足皮肤反应22例(22/36，61.11%)，其中Ⅱ、Ⅲ级14例，相应处理后降低至2例；腹泻16例(16/36,44.44%)，其中Ⅰ、Ⅱ级14例，处理后降低至10例；乏力14例(14/36,38.89%)；高血压6例(6/36,16.67%)；脱发1例(1/36，2.78%)；口腔溃疡2例(2/36，5.56%)；4例(4/36，11.11%)未出现不良反应(表2)。不良反应出现时间为服药后5～10天，经过调整药量及对症处理，绝大多数患者不良反应逐渐减轻或消失。

3 讨论

TACE治疗HCC近期疗效已得到临床广泛认可，已成为不能手术切除HCC标准的姑息治疗方法。然而TACE治疗远期效果并不理想，尤其是对于多发、边缘不清、无包膜的病灶，TACE难以彻底栓塞肿瘤血管。肖恩华等[9]报道TACE治疗后HCC完全坏死率仅16.1%。TACE治疗后肿瘤细胞及局部肝组织由于缺血乏氧，造成残存肿瘤细胞VEGF高表达，刺激新的肿瘤血管生成，继而导致病灶复发、转移、进展，因此肿瘤残存及新生肿瘤血管是影响TACE中远期疗效的重要环节[10]。近年许多研究试图通过抑制肿瘤细胞VEGF高表达，抑制肿瘤血管生成及控制肿瘤生长[11]，其可能成为改善和优化TACE远期疗效的关键。索拉菲尼是第一个也是目前唯一被我国及欧美等多个国家批准用于治疗中晚期HCC的分子靶向药物。索拉菲尼作为一种口服多激酶的抑制剂，具有双重抗肿瘤作用：①通过抑制RAF/MEK/RAK等信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖；②通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor, PDGF)受体而阻断肿瘤的血管生成。2008年欧美国家完成的SHARP及2009年以我国为主的亚太地区完成的Oriental两项Ⅲ期临床试验表明，索拉非尼能使晚期HCC患者中位OS分别延长44%、47%，中位TTP分别延长74%、73%，死亡风险分别降低了31%、32%[12-13]。包括我国在内的多项治疗指南和规范均指出[8，14-15]，对不能手术切除的HCC，索拉菲尼可以作为延长晚期HCC患者生存期的标准治疗方法。临床实践发现索拉菲尼单独应用疗效有限，随着索拉非尼治疗HCC临床与基础研究取得突破性进展，TACE与索拉非尼联合治疗已成为众多学者研究的热点[16]。TACE术后可造成肿瘤细胞缺血缺氧诱导VEGF表达增加，而联合索拉非尼可以有效抑制新生血管的形成，减少肿瘤的复发和转移，提高TACE治疗HCC的远期治疗效果。黄振等[17]对比了TACE联合索拉非尼治疗18例晚期HCC，单纯索拉菲尼治疗27例晚期HCC的疗效，结果显示联合治疗组和单药组，中位OS分别是16个月和5.3个月，中位TTP分别为11个月、4.5个月，两组中位OS和TTP的差异均有统计学意义(P<0.01)。提示TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC，可取得更长的生存时间和疾病稳定状态。2012年完成的亚太地区、前瞻性、开放性、Ⅱ期单臂START 研究显示，TACE联合索拉非尼治疗HCC疗效显著，中位TTP达9.3个月，中国患者中位TTP达10.6个月。本组研究显示TACE联合索拉菲尼DCR 为33.33%，中位OS 12.5个月，中位TTP 8个月，与国内相关研究结果一致[7]。本组病例主要为晚期HCC病例，BCLC分期C期32例，28例均为TACE治疗3次后才开始联合口服索拉非尼治疗，这时联合索拉菲尼治疗实属对TACE治疗耐受的补救方案，仅8例在初次TACE 治疗1周内口服索拉菲尼。提示TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC，可以改善和减轻HCC对TACE治疗的耐受，取得较好的姑息效果，维持更长的疾病稳定状态。本组77.77%(28/36)患者经过多次TACE治疗，疾病仍在进展，出现TACE耐受，联合索拉非尼治疗后取得较好的疾病控制率。其中Child-Pugh A级患者联合治疗后中位OS 15个月，Child-Pugh分级 B 级中位OS 10个月(P=0.05)；肝脏单发病灶患者中位OS 18个月，多发病灶患者中位OS 10个月 (P=0.04)。笔者认为TACE耐受主要与多次栓塞肿瘤血管、肿瘤坏死导致的VEGF高表达，刺激肿瘤新生血管生成作用有关。联合索拉非尼，可有效阻断肿瘤新生血管，控制肿瘤生长，维持更长带瘤生存时间，尤其对于肝脏功能较好的单发病灶患者可以取得更长的生存时间。本研究还观察到对于联合治疗患者，虽有肿瘤进展，但仍可以再次进入稳定状态，并维持较长时间疾病稳定期, 且治疗期间ECOG评分稳定甚至有所改善，可较好地维持患者生活质量。 叶新平等[18]对早期HCC病例的研究提示TACE联合索拉非尼治疗HCC越早越好。也有研究[19]显示，TACE导致的肿瘤新生血管增生有明显的时段性，在30～90天进行抗血管生成治疗均有意义。

表2 36例患者服用索拉非尼不良反应处理前后的分机情况(例)

图1 患者女，73岁，临床及影像学诊断为HCC，甲胎蛋白400 ng/ml A～C.3次TACE后，病灶控制不佳，甲胎蛋白仍500 ng/ml，发现双肺转移灶; D～F.联合索拉菲尼治疗后1个月，HCC病灶稳定，甲胎蛋白降至100 ng/ml，双肺转移灶明显减少，部分病灶消失，总体疗效评价为SD

本组患者联合治疗前，单纯TACE治疗平均间隔 45天，联合治疗后，大大延长了TACE间隔时间，平均间隔时间120天，与START研究结果一致。TACE间隔的延长，可减轻对患者肝功能的损伤，减轻患者的心理和经济负担。本组不良反应多为手足皮肤反应和腹泻。对于手足皮肤反应，通过随身穿戴棉织手套，勤涂凡士林护手霜，晚间涂药后可以带保湿手套脚套，避免摩擦刺激手足皮肤等处理可减轻症状。对于腹泻患者，服药前后2 h内，避免进食大量水及高脂饮食，服药期间避免进食生冷、刺激性饮食等，多数可缓解。

本研究的局限性：联合治疗疗效的分层分析及其不良反应尚有待进一步研究。

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孙向阳(1986—)，男，江苏南通人，主治医师，硕士。研究方向：介入放射学。E-mail: rgsuper@163.com

李彩霞，山东大学齐鲁医院放射科，250012。E-mail: doctorlicaixia@163.com

2016-07-27

2016-10-28

TACE联合索拉非尼治疗不可手术切除的肝癌

孙向阳,李彩霞*,张 凯,谢富波,见文成

(山东大学齐鲁医院放射科，山东 济南 250012)

目的 观察TACE联合索拉非尼治疗不可切除肝细胞肝癌(HCC)的有效性和安全性。方法 36例诊断为不能手术切除HCC患者接受TACE联合索拉非尼治疗，每4周随访肝肾功能、甲胎蛋白水平，以mRECIST标准评价肿瘤疗效、记录不良反应发生情况。主要研究终点为联合治疗后总体生存时间(OS)，次要研究终点包括联合治疗至疾病进展时间(TTP)、客观反应率(ORR)、疾病控制率(DCR)、安全性。结果 本组联合治疗后中位OS 12.5个月，中位TTP 8个月。Child-Pugh分级A级的患者中位OS 15个月、B级的患者中位OS 10个月(χ2=0.07，P=0.05); 肝脏单发病灶患者中位OS 18个月、多发病灶患者中位OS 10个月(χ2=4.16，P=0.04)。联合治疗后无完全缓解病例，部分缓解2例，疾病稳定10例，疾病进展24例,ORR 5.56%(2/36), DCR 33.33%(12/36)。主要不良反应为手足皮肤反应和腹泻。联合治疗前平均TACE次数3.3次，间隔时间平均45天，联合治疗后平均TACE次数2.1次，平均间隔120天。结论 TACE联合索拉非尼有助于延长晚期HCC的总体生存时间，尤其对于肝脏单发病灶及肝功能良好的患者。

肝肿瘤；化学栓塞，治疗性；分子靶向治疗；索拉非尼

R735.7; R435

A

1672-8475(2017)01-0003-05

10.13929/j.1672-8475.201607054