中药有效成分血浆蛋白结合率的研究进展与相关规律探讨

孙佳慧，赵海峰，郭兴蕾，邹 莉，刘高峰*

·综述·

中药有效成分血浆蛋白结合率的研究进展与相关规律探讨

孙佳慧1，赵海峰1，郭兴蕾2，邹 莉1，刘高峰1*

目的 系统了解中药有效成分血浆蛋白结合率国内外研究进展，并探讨相关规律，为相关研究提供借鉴和参考，并为预测中药与其他药物联用时,是否会发生血浆蛋白结合介导的药物相互作用提供依据。方法 通过文献检索，对中药有效成分血浆蛋白结合率的相关报道进行分析和总结。结果 中药有效成分血浆蛋白结合率的研究国内外已有较多报道，显示不同结构的成分血浆蛋白结合率有较大差异，与结构类别、官能团位置、官能团数量等因素有关，且呈现一定的规律性。结论 很多中药成分具有较高的血浆蛋白结合率，这些中药及其制剂与高血浆蛋白结合率的药物联用时，应关注可能会因为竞争血浆蛋白结合而产生药物相互作用，以保障患者用药安全。

中药有效成分；血浆蛋白结合率；研究进展；药物相互作用

0 引言

药物从给药部位吸收进入血液后，一部分与血浆蛋白结合，成为结合型药物，而药物只有为游离型时才能发挥药效。药物与血浆蛋白的结合不仅对药物代谢动力学、药物作用强度与时间有显著影响，还与药物作用机制、药物相互作用密切相关，血液中游离药物浓度变化是决定体内药物处置继而影响药效的重要因素之一。

中药及其制剂在临床中应用广泛，单独应用或联合用药过程中，中药有效成分与血浆蛋白的结合作用可能会对疗效和毒副作用产生影响。本文旨在对中药有效成分血浆蛋白结合率的国内外研究进行综述，以系统了解该领域的研究进展，探讨相关规律，为相关研究提供借鉴和参考，并为预测中药与其他药物联用时，是否会发生与血浆蛋白结合相关的药物相互作用提供依据。

1 药物与血浆蛋白结合的特点

药物与血浆蛋白主要通过离子键、氢键、疏水性结合及范德华力结合，一般都可逆[1]。结合型药物不易透膜因而“储存”在血液中，游离型药物则分布到机体各部位发挥药理作用，药物分布是通过游离药物达成动态平衡的。在一定环境下，决定药物血浆蛋白结合率的影响因素有药物浓度、血浆蛋白结合容量和亲和力。药物可能与蛋白上的多类位点结合，并与多种结合蛋白发生相互作用，其中白蛋白和α1酸性糖蛋白为药物结合的两种主要蛋白[1]。

2 药物血浆蛋白结合率与药物相互作用

多数药物与血浆蛋白的结合是非特异性的，并伴随有一定程度的空间构象变化[2]。多位点或多药物与蛋白结合时，可能会产生抑制、诱导、协同等相互作用[3]。药物与血浆蛋白的结合位点特异性不高，许多理化性质相似的药物、代谢物或内源性物质可能竞争相同的结合位点，将另一药物置换出来，若血浆蛋白结合率高的药物被置换，则具有药理活性的游离型药物浓度大幅度上升，可能会导致不良反应风险增加。因此，联合用药时，高血浆蛋白结合率药物之间的置换作用可能具有临床意义。根据竞争机制，若要置换出一种高蛋白结合率的药物，需具备与血浆蛋白有相当强的亲和力或有足够高的药物浓度。血浆蛋白结合部位有限，竞争结合是发生药物相互作用的常见原因。但也应注意不同药物的血浆蛋白结合部位可能不同，因此，不是所有血浆蛋白结合率高的药物之间都会发生竞争取代。

3 药物血浆蛋白结合率测定方法及特点

血浆蛋白结合率测定方法的选择对药物血浆蛋白结合率研究具有重要意义。近年来，常用于血浆蛋白结合率研究的方法与技术包括平衡透析法、超滤法、微透析法等。

3.1 平衡透析法 是基于药物结合平衡原理，利用透析膜将蛋白质溶液与缓冲液分隔开建立平衡状态，以测定药物游离浓度的方法。因其具有简单、经济、受试验因素干扰小等特点，已成为研究药物血浆蛋白结合率的经典方法。

3.2 超滤法 利用半透膜原理，以选择性透过膜为分离介质，在外界压力的作用下，组分选择性从膜透过。具有设备简便、操作简单、不受稀释效应与体积迁移影响的特点。因其能够在数十分钟内将游离药物快速分离并收集到足够的血浆超滤液，适用于大批量生物样品游离药物浓度的测定。

3.3 微透析法 微透析法是利用物质沿浓度梯度扩散及半透膜对小分子化合物具有通透性的原理设计而成的，可在基本不干扰机体正常生命活动的情况下，进行实时采集与分析，适合直接测定体内血浆、组织和其他生物体液中游离药物浓度。

3.4 高效亲和色谱法 通过药物电泳迁移率的连续变化，计算药物蛋白结合常数，可用于分析药物与血浆蛋白的结合。允许多种药物同时进样，可同时测定多种药物的蛋白结合常数，有利于立体选择性的蛋白结合研究。以固定化的生物高聚物为固定相的高效亲和液相色谱法是研究小配体与生物大分子之间相互作用的有力工具[4]。

3.5 高效前沿分析法 该法以分子排阻原理为基础，能同时测定药物与蛋白的结合平衡中游离药物和总药物浓度；不仅可用来分析药物与蛋白之间的相互作用，还为内源性活性物质的研究提供了快速、准确的分析方法。目前高效前沿分析法广泛用于碱性药物的血浆蛋白结合率[5]。

3.6 其他方法 测定药物血浆蛋白结合率的方法还有很多，如对药物吸收较少但受药物沉积作用影响的超速离心法等；而色谱法、质谱法、光学分析法、圆二色谱法及多种检测方法联用技术在测定药物血浆蛋白结合的研究中也有广阔前景[6]。

4 中药有效成分血浆蛋白结合率的研究

中药有效成分血浆蛋白结合率的研究，国内外已有较多报道。本文按中药有效成分的结构类别进行归纳总结(见表1)，以利于分析和发现结构特点与血浆蛋白结合率高低的相关性和规律性。

4.1 黄酮类化合物 黄酮类化合物广泛存在于自然界，是基本母核为2-苯基色原酮的化合物，泛指两个具有酚羟基的苯环通过中央三碳原子相互连接而成的化合物，结构中常连接有酚羟基、甲氧基、甲基、异戊烯基等官能团。木犀草素、芹菜素、灯盏乙素、汉黄芩素血浆蛋白结合率在90%以上[7-10]；汉黄芩苷、千层纸素A、原芹菜素、槲皮苷、荭草素、牡荆素、木犀草苷、黄芩苷、淫羊藿苷的血浆蛋白结合率在60%～90%范围内[10-13]；而葛根素、原花青素B2和表儿茶素的血浆蛋白结合率较低，在30%～55%之间[14-15]。

4.2 苯丙酸类化合物 酚酸类成分在植物中广泛存在，基本结构是酚羟基取代的芳香羧基，其中不少属于C6-C3结构的苯丙酸类化合物，由于羟基在苯环上数目、排列方式和甲基化程度不同，苯丙酸类的性质也有很大差别。苯丙酸常与不同的醇、氨基酸、糖、有机酸等结合以酯的形式存在，具有较强的生理活性。在该类化合物中，咖啡酸衍生物的分布广泛，如存在于多种中药中的绿原酸即为咖啡酸与奎宁酸的酯。丹酚酸A、丹酚酸B、3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸、3,4-二-O-咖啡酰奎宁酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、咖啡酸的血浆蛋白结合率均高于80%，1,5-O-二咖啡酰奎宁酸、绿原酸(3-咖啡酰奎宁酸)的血浆蛋白结合率分别在78%～86%与71%～87%之间[9,16-18]。而丹参素的血浆蛋白结合率则<30%[19]。

表1 不同结构中药有效成分血浆蛋白结合率

续表

4.3 萜类化合物 是一类骨架庞杂、种类繁多、数量巨大、结构千变万化，又具有广泛生理活性的化合物，为异戊二烯的聚合体及其衍生物，通常根据分子结构中异戊二烯单位的数目分为单萜、倍半萜、二萜、三萜类。

4.3.1 三萜类化合物 三萜是由30个碳原子按异戊二烯法则组成的萜类化合物，多数为四环三萜和五环三萜。表1中所列的三萜类化合物均为五环三萜类，主要为齐墩果烷型、羽扇豆烷型和木栓烷型。甘草次酸、齐墩果酸、甘草酸、七叶皂苷A为齐墩果烷型，除齐墩果酸外血浆蛋白结合率均高于95%[20-22，25]；白桦脂酸为羽扇豆烷型，血浆蛋白结合率在90%左右[23]；雷公藤红素为木栓烷型，血浆蛋白结合率在70%～85%之间[24]。

4.3.2 其他萜类化合物 银杏内酯B、雷公藤内酯醇结合率<30%[30-31]，脱水穿心莲内酯、冬凌草甲素、蓝萼甲素、丁香苦苷的血浆蛋白结合率在50%～82%之间[26-29]。

4.4 糖苷类化合物 苷类化合物中甲基原薯蓣皂苷与虎杖苷的血浆蛋白结合率高于85%[32-33]，羟基红花黄色素A、连翘酯苷A的血浆蛋白结合率为60%～80%[34-35]，芒果苷、胡黄连苦苷Ⅰ、Ⅱ、香叶木苷的血浆蛋白结合率均低于40%[36-39]。

4.5 生物碱类化合物 生物碱为含负氧化态氮原子、存在于生物有机体中的环状化合物，广泛分布于植物界，其中许多重要的植物药如秋水仙、长春花、苦参等都主要含有生物碱。硫酸长春新碱、苦参碱、盐酸青藤碱血浆蛋白结合率均<40%[45-47]，盐酸去氢骆驼蓬碱、蝙蝠葛碱、磷酸川芎嗪、氯化两面针碱、马钱子碱的血浆蛋白结合率均在60%～90%之间[40-44]。

4.6 醌类化合物 醌类化合物分子内具有不饱和环二酮结构(醌式结构)，天然醌类化合物主要分为苯醌、萘醌、菲醌、蒽醌4种类型。天然存在的蒽醌类化合物在蒽醌母核上常由羟基、羟甲基等取代，芦荟大黄酸、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚属于大黄素型蒽醌类化合物，羟基分布在两侧的苯环上，其血浆蛋白结合率均>87%[48]。萘醌类化合物大致分布在20个科的高等植物中，在低等植物地衣类、藻类中也有分布。白花丹素属萘醌类化合物，血浆蛋白结合率在69%～80%之间[49]。

4.7 木脂素类化合物 木脂素是由苯丙素氧化聚合而成的。牛蒡苷与牛蒡苷元虽同属木脂素类化合物，但其血浆蛋白结合率具有明显的差异。牛蒡苷的血浆蛋白结合率在60%～80%之间，而牛蒡苷元的血浆蛋白结合率高于90%[50]。

4.8 香豆素类化合物 香豆素类化合物是邻羟基桂皮酸的内酯，具有苯并α-吡喃酮母核基本骨架，90%的此类化合物7-位上都具有羟基或醚基。分子中苯环或α-吡喃酮环上常有羟基等取代，根据取代基及连接方式不同，常把香豆素分为简单香豆素类、呋喃香豆素类、吡喃香豆素类、其他香豆素类。西瑞香素为α-吡喃酮环上有取代基的其他香豆素类，血浆蛋白结合率在90%左右[51]。同属香豆素类化合物的临床常用抗凝药华法林也具有相当高的血浆蛋白结合率(98%～99%)。

5 血浆蛋白结合介导的中西药相互作用研究

当中药化学成分之间或中西药之间竞争血浆蛋白结合部位而产生药物相互作用时，就可能会影响药物的临床疗效，或使药物不良反应增加。因此在临床用药过程中，应关注药物血浆蛋白结合率的变化对联用药物的药代动力学及药效学可能产生的影响。特别是高血浆蛋白结合率的中药与高血浆蛋白结合率且治疗窗窄的西药(如华法林、他克莫司、丙戊酸钠等)联合应用时，可能由于中药竞争与血浆蛋白的结合而导致西药游离药物浓度大幅度增加，从而导致药物不良反应增加。因此，研究中药有效成分血浆蛋白结合率并预测是否会产生药物相互作用，对于研究中西药联合应用时的药物相互作用有重要意义。

有研究表明，与人血浆蛋白具有较高结合率的小檗碱与药根碱可以竞争华法林与血浆蛋白的结合而增加其抗凝作用，可竞争硫喷妥钠与血浆蛋白的结合而使其催眠作用加强，竞争甲苯磺丁脲与血浆蛋白的结合而增强其降血糖作用，因此，为避免血浆蛋白结合率介导的药物相互作用，华法林、硫喷妥钠、甲苯磺丁脲不宜与小檗碱、药根碱合用[55-56]。

6 小结与讨论

用于中药有效成分血浆蛋白结合率测定的方法有平衡透析法、超滤法及微透析法等，其中平衡透析法由于具有简单、经济、受试验因素干扰小等优点，有近2/3的中药有效成分血浆蛋白结合率的测定研究采用了平衡透析法。

中药有效成分与血浆蛋白结合率的研究国内外已有较多的报道，显示不同结构的成分血浆蛋白结合率有较大的差异。已有报道表明，血浆蛋白结合率与化合物结构有密切关系。在药物分子中加入烃基、芳香环等疏水基团后，药物脂溶性增加，血浆蛋白结合率相应增大；三环类药物结构与血浆蛋白结合率的关系依次为：仲胺类乙酰化衍生物>叔胺类>仲胺类；青霉素类药物的分子结构是以R-CO-NH-杂环-CO-OH为代表，当R基团中碳原子数增多时，血浆蛋白结合率随之增大，当母核引入杂环时，血浆蛋白结合率也显著增大。

基于目前中药有效成分血浆蛋白结合率的研究报道，发现血浆蛋白结合率的高低与化合物结构之间也呈现一定的规律性，现探讨如下：①表1中血浆蛋白结合率高的化合物多呈酸性。酸性药物的阴电荷可以与蛋白分子上的阳电荷部位结合成盐，使药物分子更容易与蛋白结合。酚羟基具有弱酸性，因此，具有多酚羟基结构的苯丙酸类化合物多为酸性药物，如表没食子儿茶素没食子酸酯有8个酚羟基，丹酚酸B有7个酚羟基，丹酚酸A有6个酚羟基。黄酮类化合物由于母核具有的酚羟基，部分化合物表现出较高的血浆蛋白结合率。因此，如果中药化学成分具有多个酚羟基时，则可能会呈现出较高的血浆蛋白结合率。②苯丙酸类中1,5-O-二咖啡酰奎宁酸与3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸(异绿原酸A)、3,4-二-O-咖啡酰奎宁酸(异绿原酸B)具有相同的分子量与相似的分子结构，但其血浆蛋白结合率与后两个化合物相差较大。异绿原酸A中咖啡酰取代的3,5位为间位，异绿原酸B取代的3,4位为邻位，1,5-O-二咖啡酰奎宁酸代的1,5位也为间位，但其1位上还同时具有羧基。因此，同分异构体之间可能由于官能团位置的不同，以及官能团之间的作用力不同，从而导致与血浆蛋白结合率的差异。③与其他萜类化合物比较，三萜类化合物的血浆蛋白结合率普遍较高；五环三萜类化合物结合率顺序依次是：齐墩果烷型>羽扇豆烷型>木栓烷型。齐墩果烷型与木栓烷型的D环与E环同为顺式，但木栓烷型的C4、C5、C9、C14各有1个β-CH3，羽扇豆烷型的E环为环戊环，推测五环三萜类的血浆蛋白结合率受结构差异的影响而呈现以上的规律。④苷元与苷血浆蛋白结合率的差异：牛蒡苷元与牛蒡苷、木犀草素与木犀草苷、汉黄芩素与汉黄芩苷相比，苷元的血浆蛋白结合率均明显高于苷类。苷类化合物分子结构中连有糖基，糖基越多极性也就越大，亲水性增强，脂溶性减弱，因而血浆蛋白结合率随之降低。⑤表1中蒽醌类化合物均属于羟基分布在苯环两侧的大黄素型蒽醌类化合物，血浆蛋白结合率普遍较高，且高于萘醌类化合物。

综上所述，很多中药化学成分具有较高的血浆蛋白结合率，这些中药及其制剂在和其他高血浆蛋白结合率的药物联用时，应关注可能会因为竞争血浆蛋白结合而产生的药物相互作用。目前关于血浆蛋白结合介导的中西药相互作用的研究，无论是基础方面还是临床方面，数量均很少。相关领域的研究尚需进一步加强，以规避中西药联用风险，保障患者用药安全。

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Research progress on plasma protein binding rates of active ingredients of traditional Chinese medicine and discussion on related regularities

SUN Jia-hui1,ZHAO Hai-feng1,GUO Xing-lei2,ZOU Li1,LIU Gao-feng1*

(1.Department of Pharmacy,the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150086,China;2.the Women and Children Hospital of Qingdao,Qingdao 266034,China)

Objective To investigate the research progress on plasma protein binding rates of active ingredients of traditional Chinese medicine,and to summarize relative regularities between ingredient structures and plasma protein binding rates,in order to provide references for relative studies and predict the interaction between traditional Chinese medicine and other drugs mediated by plasma protein binding.Methods Through the literature search,the relevant reports about plasma protein binding rates of the active ingredients of traditional Chinese medicine were analyzed and summarized.Results There were many studies about the plasma protein binding rates of the active ingredients of traditional Chinese medicine,and they showed the big difference of different ingredient structures,which were related with structure type,functional group position,and the number of functional groups,etc.,appearing certain regularities.Conclusion Many ingredients of traditional Chinese medicine have high plasma protein binding rates,when these traditional Chinese medicines and other drugs with high plasma protein binding rates are used in combination,attention should be paid to drug interactions due to the plasma protein binding competition in order to ensure drug use safety in patients.

Active ingredient of traditional Chinese medicine;Plasma protein binding rate;Research progress;Drug interaction

2016-10-24

1.哈尔滨医科大学附属第二医院药学部，哈尔滨 150086；2.青岛市妇女儿童医院，青岛 266034

国家自然科学基金资助项目(81173659)

10.14053/j.cnki.ppcr.201701026

*通信作者