右美托咪定对老年髋关节置换患者术后应激反应和短期认知功能的影响

张在斌，杨进国，曾文强，散小虎，朱 辉

右美托咪定对老年髋关节置换患者术后应激反应和短期认知功能的影响

张在斌，杨进国，曾文强，散小虎，朱 辉*

目的 研究右美托咪定对老年髋关节置换患者术后短时间内认知功能和炎症细胞因子的影响。方法 选取我院2014年6月至2016年1月收治的72例老年髋关节置换手术患者，采用随机数字法将其分为对照组和观察组，每组36例，手术麻醉诱导前，给予观察组患者静脉滴注右美托咪定治疗，对照组患者静脉滴注等容量生理盐水作为对照。比较两组患者的认知功能变化、镇静评分、炎症细胞因子水平、血清S100β蛋白水平等指标变化。结果 对照组术后1、3、7 d的简易精神量表(MMSE)评分均明显低于术前1 d和观察组(P<0.01)；观察组T1～T5时的Ramsay镇静评分均明显高于T0时和对照组(P<0.05)；对照组T2～T5时的IL-6、IL-1β、TNF-α水平均明显高于T0、T1时及观察组(P<0.01)，T1、T2时两组血清S100β蛋白水平达到最高值，与T0时比较差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。结论 右美托咪定能明显降低老年患者髋关节置换术后认知功能障碍的发生率，可避免产生不良情绪，同时降低炎症细胞因子及血清S100β蛋白水平，减轻炎症反应，其疗效显著且安全性高，值得在临床中推广。

右美托咪定；老年髋关节置换；应激反应；短期认知功能

0 引言

老年患者由于骨质退化疏松，常发生骨关节病。髋关节置换手术是常见的骨科手术，主要治疗骨性关节炎、股骨头坏死、股骨骨折、风湿性关节炎及良恶性骨肉瘤等疾病[1]。由于手术对患者创伤较大且术后康复时间较长，常有术后并发症发生，其中，术后认知功能障碍(POCD)是老年髋关节置换术患者最常见的并发症[2]。临床研究发现，老年手术患者术后认知功能障碍发生率达5.0%～15.0%，其在老年人群中高达16.0%～60.0%[3]，严重影响患者的生活质量、术后预后质量、医疗费用及死亡率[4]。右美托咪定作为一种新型的α2肾上腺素能受体激动剂，能降低患者中枢肾上腺素、去甲肾上腺素水平[5]，抑制中枢及外周交感神经，具有镇静、催眠、镇痛、抗焦虑等作用，且在动物及人体试验中对神经功能也具有保护作用[6]，本研究采用右美托咪定治疗老年髋关节置换术患者，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2014年6月至2016年1月收治的老年髋关节置换手术患者72例。纳入标准[7]：①所有患者年龄在65～80岁之间；②所有患者身体质量指数(BMI)在20～25 kg/m2之间；③美国麻醉医师协会(ASA)分级在Ⅱ/Ⅲ级；④患者无明显心脑肺等重要器官组织病变；⑤患者无高血压或糖尿病病史；⑥所有患者均自愿参与本研究并签署知情同意书。排除标准：①老年痴呆症或MMSE评分<24分患者；②患有精神类疾病或具有精神疾病家族史者；③合并有其他能引起认知功能障碍疾病，如高血压、糖尿病及各种颅内病变；④具有长期吸烟嗜酒爱好或是长期服用精神活性药物患者；⑤并发有严重的肝肾功能及心脑血管、呼吸系统疾病患者；⑥语言表达沟通能力、听力视力严重障碍患者；⑦有癫痫病史或帕金森病患者。所有患者采用随机数字法分为对照组和观察组，每组36例，对照组男19例，女17例，观察组男18例，女18例。两组患者在性别、年龄、ASA分级、BMI、心率、受教育年限、平均动脉压、手术时间、术中出血量等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经院内伦理委员会批准。

表1 两组患者一般资料比较(例)

1.2 麻醉方法 所有患者术前8 h给予禁食，术前4 h禁饮，两组患者进入手术室后建立右上肢静脉通路，同时进行面罩吸氧，给予静脉滴注复方林格液，所有患者均连接Phillip心电监护仪检测患者舒张压、收缩压、心率、血氧饱和度及呼吸频率等常规生命指标，所有患者均进行腰-硬联合阻滞麻醉，麻醉位置为L2-3，给予患者蛛网膜下腔注射脑脊液稀释后的1.5 mL 0.25%罗哌卡因，持续注射30 s，麻醉平面控制在患者的T8～T10之间，当麻醉平面出现不足时给予硬膜外麻醉补充。麻醉完成后，给予观察组患者右美托咪定治疗，采用微量泵泵入给药，将右美托咪定与生理盐水混合配制为48 mL浓度为4 g/mL，以0.4 g/(kg·h)速度匀速静脉输入10 min，随后将注射速度调整为0.2 g/(kg·h)继续给药，对照组患者给予相同剂量生理盐水静脉滴注。

1.3 观察指标 ①采用简易精神状态量表(MMSE)对比两组患者术前1 d及术后1、3、7 d的认知功能变化；②比较两组患者术前及术后不同时间段Ramsay镇静评分；③比较两组患者术前及术后不同时间段炎症细胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α)水平；④比较两组患者术前及术后不同时间段血清S100β蛋白水平变化；⑤比较两组患者呼吸恢复时间、睁眼时间、拔管时间及谵妄发生率。

1.4 评定标准

1.4.1 认知功能评定 采用MMSE评价两组术前1 d及术后1、3、7 d的认知功能变化，以术后评分<术前1分以上确诊出现术后认知功能障碍。

1.4.2 血清S100β蛋白检测[8]在术前(T0)、手术完成时(T1)、手术完成后6 h(T2)、手术完成后1 d(T3)抽取患者静脉血3 mL，进行血样离心，取上清液置于-20 ℃低温保存，采用酶联免疫吸附法对上清液进行检测，测定血清S100β蛋白浓度。

1.4.3 炎症细胞因子检测[9]采用美国进口FAMIER-150型全自动酶标分析系统，采用ELISA法测定患者血清IL-6、IL-1β、TNF-α，分别于患者麻醉前(T0)、静脉注射右美托咪定后10 min(T1)、切皮时(T2)、扩张脊髓时(T2)、手术完成时(T4)、手术完成后1 h(T5)时，采集患者颈内静脉血2 mL，以4 000 r/min离心10 min，取血清置于-80 ℃冰箱保存待测，检测步骤严格按照说明进行。

1.4.4 Ramsay镇静评分[10]分别于T0～T5时对患者进行Ramsay评分，1分：不安静状态；2分：安静状态；3分：嗜睡但神志清醒；4分：睡眠状态但可唤醒；5分：反应迟钝，意识模糊；6分：嗜睡状态不能唤醒。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计分析，计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者手术前后不同时间MMSE评分和POCD发生率比较 两组患者术前1 d MMSE评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，术后1、3、7 d，观察组患者的MMSE评分明显高于对照组(P<0.01)，对照组术后1、3、7 d的MMSE评分均明显低于术前1 d(P<0.01)，观察组患者POCD发生率明显低于对照组(χ2=8.74,P<0.01)。见表2。

2.2 两组患者手术前后不同时间段Ramsay镇静评分比较 观察组患者在T1～T5时的Ramsay镇静评分均明显高于T0时(P<0.01)，同时明显高于对照组(P<0.05)；对照组患者T1、T2、T5时的Ramsay镇静评分与T0时比较差异无统计学意义(P>0.05)，但在T3及T4时的Ramsay镇静评分明显低于T0时(P<0.05)。见表3。

2.3 两组患者手术前后炎症细胞因子水平比较 两组患者在T0、T1时的IL-6、IL-1β、TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，对照组患者在T2～T5时的IL-6、IL-1β、TNF-α水平均明显高于T0、T1时(P<0.01)，观察组患者在T2～T5时的IL-6、IL-1β、TNF-α水平均明显低于对照组(P<0.01)。见表4。

2.4 两组患者手术前后各时期血清S100β蛋白水平比较 两组患者在T1、T2时的血清S100β蛋白水平达到最高值，均明显高于T0时(P<0.05)，且观察组更低(P<0.05)；T3时两组患者的血清S100β蛋白水平均明显下降，与T0时比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表2 两组患者手术前后不同时间MMSE评分和POCD发生率比较

注：*与术前1 d比较，P<0.05

表3 两组患者手术前后不同时间段Ramsay镇静评分比较

注：*与T0时比较，P<0.05

表4 两组患者手术前后炎症细胞因子水平比较

注：*与T0时比较，P<0.05；#与对照组比较，P<0.05

表5 两组患者手术前后各时期血清S100β蛋白水平比较

注：*与T0时比较，P<0.05

2.5 两组患者术后康复情况比较 两组患者的呼吸恢复时间、睁眼时间、拔管时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，观察组患者谵妄发生率明显低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 两组患者术后康复情况比较

3 讨论

髋关节置换术术后认知功能障碍给患者及家庭带来严重负担。目前研究发现,其原因与手术对机体产生应激反应可激活体内免疫系统，造成机体外周及中枢神经的炎性反应有关。高浓度炎症因子可对神经细胞产生毒性作用，造成神经系统广泛退行性病变，最终导致认知功能障碍[11]。IL-6、IL-1β、TNF-α是具有广泛活性的炎症细胞因子，可穿过血脑屏障，高浓度可增加细胞通透性引起组织水肿，影响正常神经突触传导，引发中枢神经系统炎症反应[12]。海马区高浓度IL-1β可降低突触的可塑性，导致长时程增强位点紊乱，引起学习及记忆功能受损。IL-1β、TNF-α可刺激患者大脑内除神经元以外的细胞引起肌动蛋白再生，引起神经退行性变化发生。国外关于老年全髋关节置换术术后外周血IL-6、IL-1β、TNF-α水平变化发现，术后1～3 d，患者外周血IL-6、IL-1β、TNF-α会出现显著增加，且术后认知功能障碍患者外周血中IL-6、IL-1β、TNF-α水平显著高于未发生者，结果证实，术后认知功能障碍与外周血炎症细胞因子存在明显相关性。

S100β蛋白是一种存在于星状细胞及施万细胞等神经细胞中的酸性Ca2+结合蛋白，是神经胶质细胞中的标记蛋白[13]。研究发现，早期脑损伤过程中，S100β蛋白可通过损伤的血脑屏障进入外周血液中，引起S100β蛋白升高，常作为鉴别中枢神经系统损伤的特异性生化指标。其水平增加提示中枢神经系统可能受到损伤，国外研究发现，外周血S100β蛋白水平可作为评价高创手术术后认知功能障碍的发生率、病情程度及结果指标[14]。右美托咪定是咪唑类衍生物药物，同时属于美托咪定的右旋异构体，具有高度选择性的α2肾上腺素受体激动剂[15]，其主要在蓝斑核发挥作用。蓝斑核是大脑产生镇定抗焦虑的主要部位，可刺激突触前膜α2受体，抑制肾上腺素分泌，从而抑制中枢及外周交感神经活性，还可阻断机体痛觉传导，具有良好的镇静、镇痛及抗焦虑作用。研究发现，其还具有血流动力学稳定性高、呼吸作用抑制轻等优点。本研究采用右美托咪定治疗，结果显示，观察组在各时间的Ramsay镇静评分均明显高于T0时和对照组。同时，关于对心脏、大血管及髋关节置换手术的研究显示，术前服用右美托咪定相比丙泊酚和咪唑安定，能降低术后认知功能障碍发生率。本研究结果也证实，术后1、3、7 d，观察组的MMSE评分均明显高于对照组(P<0.01)，同时术后认知功能障碍发生率更低(P<0.05)。两组患者在T1、T2时的血清S100β蛋白水平达到最高值，且均明显高于T0时(P<0.05)，而观察组低于对照组(P<0.05)；在T3时，两组S100β蛋白水平均明显下降，且与T0时比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组间比较差异亦无统计学意义(P>0.05)，证实其对神经功能的保护作用。右美托咪定还能抑制去交感神经，降低手术的应激反应，减少机体炎症细胞因子产生，保护神经功能。本研究表明，对照组T2～T5时的IL-6、IL-1β、TNF-α水平均明显高于T0、T1时(P<0.01)，观察组T2～T5时的IL-6、IL-1β、TNF-α水平均明显低于对照组(P<0.01)，表明右美托咪定能有效保护老年髋关节置换术患者的神经功能。

综上所述，采用右美托咪定治疗可明显改善老年髋关节置换患者术后认知功能，减少术后患者POCD的发生，能有效保证患者的情绪稳定，同时，降低患者炎症细胞因子及血清S100β蛋白水平，有助于控制炎症发生，具有较高的治疗安全性，值得在临床推广。

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Effect of dexmedetomidine on stress response and short-term cognitive function in elderly patients undergoing hip joint replacement surgery

ZHANG Zai-bin,YANG Jin-guo,ZENG Wen-qiang,SAN Xiao-hu,ZHU Hui*

(Department of Anesthesiology,Dongfeng Hospital,Hubei University of Medicine,Shiyan 442008,China)

Objective To study the influence of dexmedetomidine on stress response and short-term cognitive function in elderly patients undergoing hip joint replacement surgery.Methods Totally 72 patients with hip replacement who were admitted to our hospital from June 2014 to January 2016 were selected.They were randomly divided into observation group and in control group,36 cases in each group.Before induction of anesthesia,observation group was given intravenous infusion of dexmedetomidine,while control group received equal volume of saline intravenously as a control.The cognitive function,sedation scores,changes in inflammatory cytokine levels and serum protein S100β of the two groups were compared.Results The MMSE scores of control group at 1,3,7 d after surgery were significantly lower than those at 1 d before surgery and observation group(P<0.01);the Ramsay sedation score of patients in observation group at T1～T5was obviously higher than that at T0and control group (P<0.05).The IL-6,IL-1β and TNF-α levels of control group at T2～T5were higher than those at T0and T2and in control group (P<0.01).The serum S100β protein levels were the highest at T1and T2in each group,which were higher than that at T0(P<0.05),and the levels in observation group was obviously lower than those of control group (P<0.05).Conclusion Dexmedetomidine can significantly reduce the incidence of cognitive dysfunction and prevent the occurrence of negative emotions,mean while,it can reduce the inflammatory cytokines and serum S100β protein levels,and alleviate the inflammatory rection of elderly patients after hip replacement surgery with obvious curative effect and high safety,it is worthy of clinical promotion.

Dexmedetomidine;Elderly hip replacement;Stress response;Short-term cognitive function

2016-05-24

湖北医药学院附属东风医院麻醉科，湖北 十堰 442000

湖北省教育厅青年基金项目(Q20122404)；湖北省科技厅自然科学基金项目(2012FFC004)

10.14053/j.cnki.ppcr.201701010

*通信作者