自体细胞因子诱导的杀伤细胞联合肝癌靶向治疗对老年肝癌患者生活质量的影响

乔翠霞 张新峰 程旭峰 刘 琦 蔡小平

(河南省中医药研究院附属医院肿瘤科，河南 郑州 450004)

自体细胞因子诱导的杀伤细胞联合肝癌靶向治疗对老年肝癌患者生活质量的影响

乔翠霞 张新峰1程旭峰2刘 琦3蔡小平

(河南省中医药研究院附属医院肿瘤科，河南 郑州 450004)

目的 探讨自体细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)联合肝癌靶向治疗对肝癌老年患者生活质量的影响。方法 所有入组患者均口服索拉非尼进行靶向治疗，采用随机数字表法分为治疗组和对照组，治疗组在给予索拉非尼(0.4 g/次，2次/d，空腹，连服3个月)基础上，同时给予自体CIK细胞治疗3次(每月1次)，每次3 d；对照组仅口服索拉非尼(剂量同上)，同时定期随访。采用肝胆肿瘤治疗功能评定量表(FACT-Hep)评价肝癌患者治疗后的生活质量和安全性。结果 治疗结束后第6周，与对照组比较，治疗组FACT-Hep量表各内部评分、FACT-Hep总分均显著升高(P<0.05)。两组患者试验过程中均未出现严重不良事件。结论 自体CIK联合肝癌靶向治疗对改善肝癌老年患者生活质量疗效肯定，并且不良反应相对较小。

自体细胞因子诱导的杀伤细胞;肝癌;生存质量

目前在临床上中国肝癌(HCC)患者确诊时大多数为中晚期，或伴有其他器官的多发转移，已不适合进行外科手术；内科治疗方面，全身化疗对HCC敏感性较差，病情急剧恶化，往往导致患者生存期明显缩短，生活质量严重下降。近年来HCC靶向药物索拉非尼的出现，使得晚期HCC患者生存期得到一定延长成为可能〔1，2〕。但口服靶向药物后出现的诸多不良反应。会导致治疗中断，如何降低口服索拉非尼后引起的不良反应，特别是老年HCC患者能够耐受并继续治疗，成为困扰HCC患者及临床治疗中亟待解决的难题。本课题组观察采用自体细胞因子诱导杀伤(CIK)细胞联合索拉非尼治疗HCC对HCC患者生存质量的影响。

1 材料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准:(1)性别不限,年龄>60岁;(2)无外科手术指征，确诊为HCC;(3)肝功能Child-Pugh分级为A或B级;心、肾功能均无严重障碍,门静脉主干阻塞<80%,肝内肿瘤病灶<70%。本研究获得河南省中医药研究院伦理委员会的批准和指导，所有患者自愿参加本临床试验,并亲自签署知情同意书。

排除标准:(1)肝功能Child-Pugh分级为C级，总胆红素(TBIL)>60 μmol/L,肝细胞凋亡指数(AI)>120 U(视肿瘤大小),腹水>500 ml;(2)已发生其他器官或淋巴结转移者，同时有其他恶性肿瘤的患者;(3)不适合或不愿意完成本试验中靶向治疗患者，或处于妊娠、哺乳期的妇女。

1.2 临床资料 2013年10月至2015年10月河南省中医药研究院附属医院肿瘤科及河南省肿瘤医院住院及门诊确诊为HCC患者80例，均经病理或临床诊断为HCC，采用随机数字表、按1∶1随机分组，治疗组、对照组各40例,治疗组中男34例,女6例,Child-Pugh分级A级32例、B级8例;对照组男39例,女1例,Child-Pugh分级A级33例、B级7例。所有患者均无远处转移。本课题方案设计为治疗组在3个月内进行3次CIK，每月回输一次，同时配合索拉非尼靶向治疗；对照组单纯口服靶向药物。3个月为1个周期，所有的患者末次治疗完成后第6周采用肝胆肿瘤治疗功能评定量表(FACT-Hep)评价肝癌患者治疗后的生活质量和安全性。

1.3 CIK细胞采集及回输 所有患者清晨空腹检测血常规，符合CIK采集标准后，抽取50 ml外周静脉抗凝全血，将淋巴细胞分离液进行梯度离心，取界面层单个核细胞进行分离后收集，培养至10 d，检测细菌真菌培养阴性；培养完成后，检测CIK细胞总数>5×109个后，即可进行自体CIK回输。每次连输3 d。每次回输前常规给予地塞米松及苯海拉明预防过敏反应，并用生理盐水冲管。

1.4 采用 FACT-Hep量表评价肝癌生存质量 该量表包括躯体功能(PWB)、社会及家庭状况(SFWB)、情绪状况(EWB)和功能状况(FWB)、其他因素五部分，不但反映原发性肝癌(PLC)患者的一般生存质量还可反映肝胆肿瘤的特异性。中文版FACT-Hep量表〔3〕的各个条目分别赋予0～4计分(0分：根本没有，1分：偶尔，2分：一般，3分：经常有，4分：非常满意)。各条目总和为中文版FACT-Hep量表的总分，该部分的总分越大表明HCC患者的生存质量状况越好。反之,此部分的总分越低说明HCC患者的生存质量越差。

1.5 不良事件报告 常见不良反应评价标准按美国国立癌症研究所(NCI)NCI-CTC 3.0进行评价。

1.6 并发症预防及处理 患者口服索拉非尼后出现Ⅱ度以上不良事件包括腹泻、手足皮肤反应、出血、皮疹、湿疹、荨麻疹、脱屑、皮肤脱色或毛发褪色、脱发等索拉非尼靶向治疗后综合征，允许及时给予标准的止泻、止血等对症治疗手段。

1.7 统计学方法 采用SPSS16.0软件，计数资料比较采用χ2检验，计量资料采用t检验。

2 结 果

2.1 两组治疗后FACT-Hep量表内部各维度均数比较 试验完成后第6周，FACT-Hep量表各维度中，与对照组比较，治疗组PWB、SFWB、EWB、FWB分数均显著升高(P<0.01)；与对照组比较，治疗组HepCS得分升高明显(P<0.05)。见表1。

项目治疗组对照组t值P值PWB21.78±5.6815.00±5.275.5310.000SFWB20.83±4.2414.20±5.066.4320.000EWB18.08±4.8710.50±4.057.5630.000FWB18.70±7.079.95±4.396.6510.000HepCS45.63±5.0343.20±3.142.5880.012

2.2 两组治疗前后FACT-Hep总分对比 治疗前两组FACT-Hep总分未见显著差异〔治疗组(111.90±13.14)分，对照组(106.52±10.83)分，P>0.05〕。与同组治疗前比较，治疗组在治疗方案完成后第6周FACT-Hep总分升高〔(125.00±20.08)分〕(P<0.01)；对照组治疗方案完成后FACT-Hep总分下降〔(92.85±18.24)分〕(P<0.05)。

2.3 不良事件报告 两组患者从试验开始至疗效评价时即治疗方案完成后均未观察到严重不良事件的发生。

3 讨 论

肝癌早期多首选肿瘤肝切除术，配合中医药治疗预防复发转移；晚期手术患者有条件的可进行肝移植，但临床统计生存期并未有统计学意义〔4〕。中晚期无手术指征的患者，姑息治疗中多采用射频消融、局部微创治疗、肝动脉化疗栓塞术〔5，6〕、生物治疗、中医药治疗、全身化疗〔7～9〕等手段。

近年来，靶向治疗的出现使得一部分HCC患者获得了更多的治疗机会，其中肝细胞癌患者目前适合采取索拉非尼靶向治疗且疗效肯定，大多数临床试验及观察中衡量或评价HCC治疗效果多采用肿瘤缓解率或患者的总生存期等客观指标，虽然这些客观评价指标具有一定的临床参考价值，但往往忽视了HCC患者在接受治疗中自身的感受。本课题组考虑到这个临床问题，并观察到HCC患者口服索拉非尼靶向治疗后确实会出现诸多不良反应，尤其是老年患者体质较差、脏器功能均衰退，更不能耐受其毒性作用，最终导致中断治疗〔10〕，缩短了生存期。本课题组前期研究发现，患者的生存质量与HCC的分期关系密切，肿瘤分期越晚，患者的生存质量越差〔11〕。面临如此严峻的问题，怎样从躯体、社会、心理等各个方面综合评价患者的生活质量，已经成为肝癌治疗后评价的趋势。

综上所述，本研究发现CIK联合索拉菲尼靶向治疗有助于减少靶向治疗的不良反应，增加患者的耐受性，对于改善治疗过程中及HCC发展过程中出现的腹泻、手足皮肤反应等相关毒性症状具有优势，从一定程度上提高患者生存质量，最终延长了患者的生存，值得进一步深入研究。

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4 肖 亮,丁国善,傅 宏,等.肝癌肝移植疗效评价及预后多因素分析〔J〕.中国实用外科杂志,2009;29(2):149-50.

5 袁春意,谢 琼,曾柏荣,等.华蟾素肝动脉持续灌注联合血管栓塞治疗原发性肝癌20例临床观察〔J〕.中医药导报,2011;17(2):16-7.

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7 Greten TF,Papandorf F,Blck JS,etal.Survival rate in patients with hopatocellular carcinoma:a retrospect analysis of 389 patients〔J〕.Br J Cancer,2005;92(10):1862-3.

8 Li B,Yu J,Wang L,etal.Study of local three-dimensional conformal radiotherapy combined with transcatheter arterial chemoembolization for patients with stage Ⅲ hepatocellular carcinoma〔J〕.Am J Clin Oncol,2003;26(4):92-9.

9 Park HC,Seong J,Han KH,etal.Dose-response relationship in local radiotherapy for hepatocellular carcinoma〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Plays,2002;54(1):150-1.

10 乔翠霞,张新峰,程旭锋,等.运用扶正固本法治疗肝癌靶向治疗后生存质量临床观察40例〔J〕.世界华人消化杂志,2015;33(23):5383-7.

11 Qiao CX,Zhai XF,Ling CQ,etal.Health-related quality of life evaluated by tumor node metastasis staging system in patients with hepatocellular carcinoma〔J〕.World J Gastroenterol,2012;18(21):2689-94.

〔2016-04-06修回〕

(编辑 袁左鸣)

国家自然科学基金资助项目(No.U13048223)；河南省基础前沿项目(No.152300410240)；河南省教育厅科技攻关计划(No.2010B360005)；河南省中医药研究院重点专科专项课题(No.2303.1304501)

蔡小平(1964-)，男，硕士生导师，主任医师，主要从事中医药防治恶性肿瘤的研究。

乔翠霞(1982-)，女，博士，主治医师，主要从事中西医结合防治肿瘤的研究。

R331.123

A

1005-9202(2017)01-0111-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.01.048

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