房颤患者预防卒中的抗凝干预临床研究进展

张 欣,苗 阳,何金婷*,徐忠信*

(1.吉林大学中日联谊医院 神经内科，吉林 长春130033；2.通化市中心医院 神经内科)

房颤患者预防卒中的抗凝干预临床研究进展

张 欣1,苗 阳2,何金婷1*,徐忠信1*

(1.吉林大学中日联谊医院 神经内科，吉林 长春130033；2.通化市中心医院 神经内科)

心房颤动(atrial fibrillation,AF)为临床工作中较常见的一类心律失常，日益得到临床医生,特别是神经内科、心内科、血管外科等科室医生的注意。一般人群中每100人就有1-2人患心房颤动。AF患者会出现多器官系统的严重临床结局,且其发生频率极高。预防这些事件是AF的主要治疗目标[1]。2004年我国一项大规模流行病学调查研究以得出，心房颤动患者缺血性卒中发生率为12.1%，远高于不伴房颤患者2.3%的缺血性卒中发生率,二者相比差异有统计学意义(P<0．01)[2]。心房颤动患者的规范化治疗刻不容缓，对于房颤患者进行规范的抗凝治疗以预防卒中,尤其是缺血性卒中的发生具有十分重要的临床意义。

1 卒中/TIA患者合并房颤的判断方法

在临床工作中，如卒中/TIA患者合并以下情况应警惕心源性卒中可能：①高龄患者(年龄≥70岁)发生严重卒中(NIHSS≥10分)；②以往曾出现不同动脉分布区多发栓塞(主要包括空间多发及时间多发，空间多发包括前后循环同时梗死或双侧梗死)；③出现其他器官系统血栓栓塞征象(四肢动脉、肠系膜动脉栓塞及肾脏和脾脏的楔形梗死)；④梗死范围以皮层为主，或皮层下大范围豆纹动脉区梗死；⑤排除同侧颈内动脉严重狭窄的基础上,影像学发现大脑中动脉(MCA)高密度影；⑥经神经超声反复评价,闭塞大血管出现快速再通。如患者无明确房颤及其他可能心脏栓塞证据,但根据影像学表现及临床特征考虑不除外心源性栓塞,应考虑阵发性房颤可能[3]。EMBRACE研究(Event Monitor Belt for Recording Atrial Fibrilation after a Cerebral Ischemic Event)[4]对24小时心电监测未发现心房颤动或近期发生隐源性缺血性卒中的患者行时间更长的30天心电监测，其检出率为20%，远远高于重复进行24小时动态心电图监测发现的4%。因此延长心电监测时间有助于提高心房颤动的检出率。

2 评估房颤患者卒中风险的评分系统

目前临床上使用较广泛的评分系统主要包括CHADS2和CHA2DS2-VASc。2006年ESC/AHA/ACC心律失常指南中对CHADS2评分做出了明确推荐，并在临床危险分层中得到了广泛的应用。CHADS2评分为充血性心力衰竭(congestive heart failure)、高血压( hypertension)、年龄(age)、糖尿病(diabeces mellilus)、卒中或短暂性脑缺血(stroke/TIA)首字母缩写，可根据患者存在的危险因素对其患卒中的风险进行评估：≥2分为高危组，一律建议行抗凝治疗；1分为中危组，可行抗凝治疗，也可行抗血小板聚集治疗；0分为低危组，抗血小板聚集与抗凝治疗均不建议使用。其简便易行的特点使其成为目前临床上使用最为广泛的房颤患者卒中评价系统。研究人员于2010年提出了CHA2DS2-VASc评分系统可弥补部分CHADS2评分系统危险因素较少的不足。与前相比，CHA2DS2-VASc评分将年龄危险分层分为≥75岁2分，65岁至75岁为1分，并增加了女性、周围血管疾病及年龄65-75岁三个均为1分的危险因素。2012年房颤更新指南同2010年房颤治疗指南相比,明确提出CHA2DS2-VASc评分的真正意义在于找出无需进行抗凝治疗的真正低危患者[5]。其优势是能够对CHADS2评分为0分的患者再次进行分层，筛选出一部分卒中风险仍较高的患者，对于“真正低危”患者的检出具有较大意义。对于两种评分系统的具体区别、何种情况下适用，朱俊教授和胡大一教授[6]认为CHADS2评分简单易行，对我国现阶段比较适用。CHA2DS2-VASc是在欧美国家抗凝治疗已经达到相当水平的产物。2011年全球RE-LY房颤注册研究中的出的结论在欧洲心学病年会上公布，2023例我国急诊房颤患者入选。根据指南建议应进行规范化抗凝治疗的患者(CHADS2≥2分)中，抗凝比例不足10%。而这一数字可能仍高于真实生活中人群流行病学调查中抗凝治疗的比例。RE-LY房颤注册研究数据显示，我国无论是进行抗凝治疗的患者人数还是INR的达标率均远远低于欧美国家。因此CHADS2评分仍适用于我国。根据在线发表于《美国心脏病协会杂志》的一项研究表明，ATRIA评分(年龄，既往卒中病史，女性，糖尿病，心力衰竭，高血压，蛋白尿，终末期肾脏疾病或估计肾小球滤过率小于45 ml/min/1.73 m2)作为一项新的房颤患者卒中评分与目前临床使用的评分系统相比具有一定优势[7]，其对于低危组的敏感性高于CHADS2,对于高危组的敏感性高于CHA2DS2-VASc评分,但其在临床上应用较少。于2016年加拿大房颤管理指南提出使用“CHADS65”评分方法来指导房颤患者抗凝治疗，即年龄≥65岁使用口服抗凝药物治疗，年龄小于65岁患者如合并CHADS2中任一危险因素均应行口服抗凝药物治疗；不存在上述条件，但有冠心病及动脉血管疾病(包括冠状动脉、主动脉及外周动脉)患者应行抗血小板聚集治疗。

3 制定抗凝策略以降低房颤患者卒中风险

2010年欧洲心脏病学学会房颤治疗管理指南中指出，对于存在≥1个卒中危险因素的AF患者，建议使用以口服抗凝药物为主的规范化治疗预防卒中发生，抗凝药物主要包括控制良好的维生素K拮抗剂(VKA)或者一种新型口服抗凝药物(NOACs)治疗,控制良好意味着至少70%的时间可将INR范围控制在2.0-3.0。瑞典2014年进行的一项关于阿哌沙班、华法林与阿司匹林在预防房颤患者患者发生卒中的成本效用研究[8]中显示,对房颤患者进行抗凝治疗时评价总体治疗是否规范的重要指标。同时,在80%符合使用抗凝药物的指证的房颤患者中,其比例并不尽如人意，只有42%-46%的患者使用了华法林进行抗凝治疗[9,10]。在这些使用华法林进行抗凝治疗的患者中，INR值能够达标的患者只占少数。另外一些不符合抗凝治疗适应症的患者37%使用了阿司匹林,20%未接受治疗[11]。2010年欧洲心脏病学学会房颤治疗管理指南建议在使用VKA进行抗凝治疗期间再发血栓栓塞事件，可以考虑提高抗凝强度,将INR2.0-3.0调整到最大的目标INR(3.0-3.5)，而不是加用抗血小板药。临床上抗凝治疗比例较低的原因除临床医生抗凝治疗意识有待提高、担心发生出血事件外，另一个重要原因是华法林治疗窗窄，INR值需控制在2.0-3.0之间，否则将提高卒中或致命性大出血等并发症的可能性，且因其受食物、药物等相互作用影响大，对于INR值控制难度增大[12-14]。与华法林相比，NOAC具有明显的受食物药物影响小、不需监测INR值等优势，但由于其半衰期较短，如漏服后血药浓度迅速降低,抗凝作用很快消失，因此对于患者依从性要求较高。近几年抗凝药物使用率的下降使得推进新型抗凝药物成为治疗的关键，欧洲心房颤动诊治指南建议以下情况者应优先选择NOAC：(1)由于不能或不愿检测INR值等原因而拒绝使用华法林治疗的患者；(2)未经过抗凝治疗的患者；(3)既往使用华法林后出现严重并发症如出血，或INR值不稳定的患者。看到新型抗凝药物并发症发生率较低,使用方便不需检测INR值等优点的同时，也需关注一些明显的缺点，其药物的清除和代谢、蛋白结合率及分布容积等药动学特性，会影响药物的半衰期、透析清除率，因此肾功能不全患者在使用时应适当调整药物剂量[15]。现在尚缺少新型抗凝剂的拮抗剂，如果发生了重大的出血事件，如何实现快速有效的止血将是不小的挑战。新型抗凝药物的的吸收由P-糖蛋白介导，所以抑制或诱导P-糖蛋白的药物会使新型抗凝药物的血药浓度受影响。NOAC与合并其他抗血小板、抗凝及非甾体类药物共同使用时会使出血风险增加。此外，利伐沙班与餐同服可以使其的吸收和生物利用度增高。

2014年发布的中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南[16]中提出:对于心房颤动患者的治疗指导意见如下：①24小时动态心电图检查对于发现卒中/TIA患者合并房颤具有重要意义。②建议伴有心房颤动(包括阵发性房颤患者)的缺血性脑卒中或TIA患者应用适当剂量的口服抗凝药物治疗。服用华法林时建议INR值维持在2.0-3.0(I a)。③可使用新型口服抗凝药物替代华法林行抗凝治疗，应充分考虑个体化因素后进行抗凝药物的选择(I A)。④对于抗凝时机的选择，应充分评估缺血的严重程度和出血转化的风险后决定。指南建议如出血风险不高，应于发病后14 d内开始抗凝治疗，如患者出血风险较高，开始抗凝治疗时间可适当延长(Ⅱ B)。

另外，瘫痪重、年老及心房颤动者发生深静脉血栓形成(DVT)的比例更高，这与患者静脉血流淤滞、静脉系统内皮损伤和血液高凝状态相关，症状性DVT发生率为2%。DVT最重要的并发症为肺栓塞。根据相关研究[17,18]建议抗凝治疗可用于无禁忌症的、发生DVT及肺栓塞高风险者(IA)。

综上所述，个体化的药物选择可使患者的依从性得到有效提高，较关注如出现大出血等严重并发症时是否能够得到有效治疗、经济能力难以承担抗凝药物价格、有条件且希望通过监测INR值掌握抗凝治疗状况、以及肾功能不全和正在接受与新型抗凝药物有相互作用的药物的患者，使用华法林可能是更好的选择。而TSOAC则比较适合那些能承受较高治疗费用、肾功能良好、食物及药物使INR值难以维持稳定、不愿或不能监测INR值的患者。

4 房颤患者抗凝治疗后出血并发症风险评估

HAS-BLED 评分系统包括高血压1分、异常肝肾功能各记1分、卒中1分、出血1分、INR值不稳定1分、年龄大于65岁1分、药物及饮酒各记1分。该评分广泛应用于临床评估出血事件风险，但其于CHADS2评分系统部分危险因素的重叠使得卒中复发高危患者通常为出血事件高发患者。2014年NICE房颤诊疗指南指出多数房颤(即使是出血事件风险较高)的患者其抗凝治疗利大于弊。心房颤动患者抗栓治疗策略应在充分评估脑卒中复发风险及开始抗凝后的出血风险后提出[19]。现专家基于对出血风险与血栓风险进行充分评估，对出血事件后重启抗凝治疗达成了以下几点共识：后合并脑叶出血或脑淀粉样变性的患者不建议重启抗凝治疗，而深部脑出血和血栓再发风险高危人群重启抗凝治疗；另外，无论是重否启抗凝治疗,抗血小板聚集治疗都不能替代抗凝治疗降低患者卒中风险[20]。对于再发血栓风险相对较低或全身情况较差、不使用抗凝治疗者，可使用抗血小板药物进行抗栓治疗[21]。

5 抗凝治疗发展预测

现我国抗凝治疗规范性有待提高，2014年发表的中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南中指出患者二级预防的药物依从性影响其临床预后(II B)[11]。现新型抗凝药物已开始应用于临床，这些药物抗凝疗效好，且大出血等主要抗凝并发症的发生率低于传统药物华法林，不需检测INR值，受食物药物相互作用影响小，以上因素均使其使用时的患者依从性优于华法林。如部分新型抗凝药物缺乏明确房颤适应症、价格昂贵等问题能够得到有效解决,新型口服抗凝药物终将能够更加广泛的应用于临床。

此外，一些有创非保守药物治疗手段可终止房颤发作或可降低房颤患者卒中风险，如射频/导管消融手术等，值的一提的是左心耳封堵术已被明确评估为非瓣膜性心房颤动患者脑卒中预防的一种替代疗法。中国脑血管病1级预防指南2015关于左心耳封堵给出的推荐为对于不适合长期抗凝治疗的心房颤动患者，在有条件的医疗机构可考虑行左心耳封堵术(Ⅲ级推荐，B级证据)[22]。一项随机比较经皮左心耳WATCHMAN封堵器与华法林治疗的研究结果显示，经过平均18个月的随访期，左心耳封堵术组对于主要结局事件(包括缺血性或出血性脑卒中、心脏性或不明原因死亡或全身性栓塞)的预防效果不劣于华法林组。

越来越多的药物及非保守治疗方法应用于临床，副作用更小，远期预后更好，房颤患者发生缺血性卒中风险及并发症的发生率也会有所降低，房颤患者的生存质量将得到进一步的提高。

[1]Guidelines for the management of atrial Fibrillation/European Heart Journal 2010,31,2369-2429

[2]自 强，胡大一，陈 捷，等．中国心房颤动现状的流行病学研究[J]．中华内科杂志，2004，43(7)：491．

[3]2014年缺血性卒中/TIA患者合并心房颤动的筛查及抗栓治疗中国专家共识[J].中华神经科杂志,2015,48(4):258.

[4]Gladstone DJ,Spring M,Dorian P,et al.Atrial fibrillation in patients with cryptogenic stroke[J].N Engl J Med,2014,370(26):2467.

[5]Olesen JB,Lip GY,Hansen ML,et al.Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fihrillation:nationwide cohort study[J]．BMJ，2011，342:1245．

[6]朱 俊，胡大一.如何合理使用房颤患者血栓栓塞危险评分系统[J]；中华心血管病杂志,2013，3：181.

[7]Singer DE,Chang Y,Borowsky LH,et al.A new risk scheme to predict ischemic stroke and other thromboembolism in atrial fibrillation:the ATRIA study stroke risk score[J].J Am Heart Assoc，2013，2(3):250．

[8]CLINICALTHERAPEUTICSWOL.23.NO.IO,2001

[9]Bjorck S,Palaszewski B,Friberg L,Bergfeldt L.Atrial fibrillation,stroke risk,and warfarin therapy revisited:a population-based study[J].Stroke，2013，44:3103.

[10]Friberg L,Bergfeldt L.Atrial fibrillation prevalence revisited[J].J Intern Med 2013;274:461.

[11]Rehnqvist N,Friberg L,Svensson P,von Arbin M.Formaksflimmer Forekomst och risk for stroke.Health Technology Assessment (SBU):The Swedish Council of;2013.

[12]Schulman S,Parpia S,Stewart C,Rudd-Scott L,Julian JA,Levine M.Warfarin dose assessment every 4 weeks versus every 12 weeks in patients with stable international normalized ratios:a randomized trial[J].Ann Intern Med，2011，155:653．

[13]Oertel LB.International normalized ratio (INR):an improved way to monitor oral anticoagulant therapy[J].Nurse Pract，1995，20:15.

[14]Takarada K,Sato M,Goto M,et al.Long-term PT-INR levels and the clinical events in the patients with non-valvular atrial fibrillation:a special reference to low-intensity warfarin therapy[J].J Cardiol，2014，64:127.

[15]Camm AJ,Lip GY,DeCaterina R,Savelieva I,Atar D,Hohnloser SH,et al.2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation:an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association.Eur Heart J 2012;33:2719-47.

[16]中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014[J].中华神经科杂志,48(4):258.

[17]André C,de Freitas GR,Fukujima MM.Prevention of deep venous thrombosis and pulmonary embolism following stroke:a systematic review of published articles[J].Eur J Neurol,2007,14(1):21.

[18]Shorr AF,Jackson WL,Sherner JH,et al.Combined intermittent pneumatic leg compression and pharmacological prophylaxis for prevention of venous thromboembolism in high-risk patient[J/CD].Cochrane Database Syst Rev,2008,(4):CD005258

[19]Meschia JF，Bushnell C，Boden—Albala B，et al．Guidelines for the primary prevention of stmke： a statement for healthcare pmfbssionals f而m the Ame—can Hean Association/American stmke Association[J].stmke，2014，45(12)：3754．

[20]Safe,Still Works:Post-ICH Oral Anticoagulation for Atrial Fibrillation.Medscape.September 01,20163

[21]Broderick J,Connolly S,Feldmann E,et al.guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage in adults;2007 update;a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council High Blood Pressure Research Council，and the Quality of Care and Outcomes in Research Interdisciplinary Working Group[J].Eur J Neruol,2007，38(6):2001.

[22]Holmes DR，Reddy VY，Turi ZG．et al．Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation： a randomised noninferiority trial[J]．Lancet，2009，374(9689)：534．

1007-4287(2017)01-0159-04

张欣(1990-)，女，吉林人，硕士研究生在读，主要从事脑血管病临床研究。

2015-12-25)

*通讯作者