阿司匹林片剂制备实验教学改革

王桂玲, 王 超, 王 煦, 赵帼英, 冯雪芝, 胡 新, 徐 萍

(北京大学 药学院, 北京 100191)

阿司匹林片剂制备实验教学改革

王桂玲, 王 超, 王 煦, 赵帼英, 冯雪芝, 胡 新, 徐 萍

(北京大学 药学院, 北京 100191)

在药剂学科快速发展的新形势下,为了让学生掌握更加先进的新型药物片剂制备技术和制剂评价要求,在传统的片剂实验基础上,设计了阿司匹林缓释片剂的制备和质量考察实验,并和普通片剂进行对比,使学生更深入理解药剂学及剂型改变的意义。通过在本科生中展开该实验,取得了较好的教学成果,为药剂学实验改革提供了实验基础。

阿司匹林； 缓释片剂； 实验教学

阿司匹林是世界上应用最为广泛的解热镇痛抗炎药[1]。最初发现于1763年[2],当时发现柳树皮可减缓疟疾的发热症状。一个世纪后,化学家从柳树皮中分离出水杨酸,但水杨酸酸性太强,严重刺激消化系统黏膜,成药性差[3]。之后大量的研究投入到以水杨酸为前药的研究中,发现乙酰水杨酸经过胃液时不发生变化,但可被肠液中的碱性介质水解成水杨酸而起效,成药性强。1899年,拜耳公司提出了乙酰水杨酸的合成路线,并将其命名为阿司匹林(Aspirin)[4]。阿司匹林呈酸性,不可用于注射,而其口服后易吸收,全身组织分布广、作用强,因此片剂成为阿司匹林最常见的制剂形式,主要包括阿司匹林缓释片[5]、阿司匹林肠溶片[6]、阿司匹林泡腾片[7]等。片剂作为临床上应用最广的制剂,具有剂量准确、质量稳定、服用方便、成本低等优点[8]。阿司匹林片剂的发展呈现递进的趋势,为改善普通阿司匹林片剂对胃黏膜的刺激性,出现了阿司匹林肠溶片,但肠溶片会在小肠迅速释放,造成局部浓度过高,刺激小肠[6],因此又出现了阿司匹林缓释片。阿司匹林缓释片可均匀缓慢释放药物至胃肠道,不会造成局部浓度过高,是目前阿司匹林临床应用的主要剂型之一。

我们在传统的阿司匹林片剂制备实验基础上,加入阿司匹林缓释片制剂制备,比较2种制剂的制备工艺和处方构成,评价2种片剂的外观、片重、硬度、脆碎度、溶出度和释放度等指标。本项实验教学改革一方面适应药物制剂发展趋势、拓宽学生视野,使学生掌握现代药物制剂制备和分析技术；另一方面促进实验和理论课程的紧密联系。

1 阿司匹林片剂制备实验简介

1.1 实验目的

(1) 掌握湿法制粒压片的一般工艺；

(2) 了解片剂辅料对片剂质量的影响；

(3) 熟悉片剂质量的检查方法；

(4) 对比分析缓释片剂与普通片剂的差异性,深入理解新型制剂的制备技术和质量考察目的。

1.2 实验原理及主要内容

(1) 制备技术。湿法制粒压片法:主药、辅料(填充剂、吸收剂、崩解剂等)混合粉料 →混合均匀→加润湿剂或黏合剂→软材→湿颗粒→干颗粒→过筛→干燥→整粒→加润滑剂、外加崩解剂→混合均匀→压片。

(2) 考察项目。药典规定[9]片剂要进行外观、片重、硬度、脆碎度的检查,阿司匹林普通片剂还需进行溶出度的考察。对于阿司匹林缓释片剂,则要对其释放度进行考察。

2 阿司匹林片剂制备实验方案

2.1 阿司匹林普通片和缓释片的制备

2.1.1 阿司匹林普通片制备

阿司匹林普通片处方见表1。

表1 阿司匹林普通片处方

(1) 10%淀粉浆的制备。将0.15 g枸橼酸溶于约100 mL蒸馏水,再加淀粉约10 g分散均匀,加热,制成10%淀粉浆约100 mL(煮浆法)。或用约10 mL蒸馏水分散淀粉,将90 mL蒸馏水加热煮沸,一次加入到上述淀粉混悬液中,快速搅拌,制成淀粉浆。

(2) 制粒压片。取阿司匹林粉碎,过80目筛,按处方量称取细粉,以等量递加法与淀粉混合,过40目筛3次混匀,加淀粉浆适量制成软材,使之握之成团,轻压即散,过16目尼龙筛制粒,将湿粒于40～60 ℃干燥1 h,过16目尼龙筛整粒,与滑石粉混匀后计算片质量,以Φ9 mm冲头压片。

2.1.2 阿司匹林缓释片制备

阿司匹林缓释片处方见表2。

(1) 4% HPMC水溶液的制备。取HPMC 4 g,加入100 mL冷水(HPMC易溶于冷水,不溶于热水),搅拌使之分散均匀(不是溶解),溶液澄清。再加入0.15 g酒石酸或枸橼酸使之溶解。

(2) 制粒压片。取阿司匹林、乙基纤维素、聚丙烯酸树酯II粉碎,分别过80目筛,按处方量称取细粉,以等量递加法先将淀粉、乙基纤维素和聚丙烯酸树酯II混匀,再加此混合粉与阿司匹林慢速混合,过40目筛3次混匀,加含枸橼酸的4% HPMC水溶液适量制成软材,使之握之成团,轻压即散,过16目尼龙筛制粒,将湿粒于40～60 ℃干燥1 h,过16目尼龙筛整粒,与滑石粉混匀后计算片质量,以Φ9 mm冲模压片。

采用乙醇或2%～5% HPMC的水溶液作为黏合剂,以增加主要的稳定性。缓释片中亲水凝胶HPMC用量增加时,可使片剂遇水后形成凝胶层的速率加快、厚度增加,从而导致水分向片芯渗透速率减小,使片剂骨架溶蚀减慢、阿司匹林释放速度减慢。为确定枸橼酸使用量,需用减重法称量10%淀粉浆或4% HPMC使用前后的重量。

2.2 阿司匹林片剂的质量检测

(1) 外观检查。检查片剂外观是否光洁,色泽是否均匀。

(2) 片质量差异。取供试品20片,精密称定总质量,求得平均片质量后,再分别精密称定每片的质量,每片质量与平均片质量比较,0.3 g以下的药片的质量差异限度≤±7.5%；0.3 g或0.3 g以上者为≤±5%。超出质量差异限度的药片不得多于2片,并不得有1片超过限度的1倍。

(3) 硬度。用孟山都硬度计进行测定。将药片垂直固定在两横杆之间,其中的活动横杆借助弹簧沿水平方向对片剂径向加压,当片剂破碎时,活动横杆的弹簧停止加压。仪器刻度标尺上所指示的压力即为硬度。测6片,取平均值。普通片29.4～49.9 N,缓释片49.0～68.6 N,包衣片39.2～58.8 N。

(4) 脆碎度。采用Roche脆碎度测定仪进行测定。片质量为0.65 g或以下者取若干片,使其总质量约为6.5 g；片质量大于0.65 g者取10片。用吹风机吹去脱落的粉末,精密质量重,置圆筒中,转动100次。取出,同法除去粉末,精密称重,减失质量不得超过1%,且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。本实验一般仅作1次,如减失质量超过1%,可复检2次,3次的平均减失重量不得过1%,并不得检出断裂,龟裂及粉碎的片。

(5) 溶出度(普通片剂)。按照中国药典2000年版附录XC(第一法)溶出度测定法进行,以稀盐酸24 mL加水至1 000 mL为溶剂,转速100 r/min,依法操作,30 min时,取溶液10 mL过滤,精密量取续滤液3 mL置三角瓶中,加0.4%氢氧化钠溶液5 mL,置水浴煮沸5 min,放冷,加稀硫酸2.5 mL,转移至50 mL容量瓶中并加水至刻度,摇匀,用紫外分光光度法在303 nm的波长处测定吸收度,按C7H603的吸收系数E为265计算,再乘以1.304,计算出每片的溶出量,限度为标示量的80%,应符合规定。

(6) 释放度(缓释片剂)。取缓释片剂,以900 mL、pH6.8磷酸盐缓冲液为溶剂,转速100 r/min,依法操作,在1、2、4、6、8 h分别取样10 mL过滤,精密量取滤液3 mL于10 mL试管中,加0.4%氢氧化钠溶液5 mL,置水浴煮沸5 min,放冷,加稀硫酸2.5 mL,移至50 mL容量瓶中加水至刻度,摇匀,用紫外分光光度法在303 nm波长处测吸收度,按C7H603吸收系数E为265计算,乘以1.304,计算每片的释放量。

3 结果与讨论

3.1 片剂质量检测结果

阿司匹林普通片和缓释片的质量检查结果如表3所示。外观上,阿司匹林片剂及阿司匹林缓释片剂外观光洁,色泽均匀,均合格。片质量方面,20片阿司匹林片仅有1片超过质量差异限度(-7.6%),合格；20片阿司匹林缓释片剂均在质量差异限度内,合格。硬度上,6片阿司匹林片硬度均在29.4～49.0 N之间,合格,6片阿司匹林缓释片剂的硬度均在49.0～68.6 N之间,合格。脆碎度,普通片剂减质量=0.15%<1%,且无断裂、龟裂、粉碎片,合格,缓释片剂减质量=0.15%<1%,且无断裂、龟裂、粉碎片,合格。溶出度(普通片),6片普通片在30 min的溶出度为(82.05±1.15)%,均大于80%,合格。

表3 阿司匹林普通片和缓释片质量检测

3.2 阿司匹林缓释片释放

本品每片在2、4和8 h的释放量限度应分别为标示量的20%～45%、45%～65%和75%以上,均应符合规定[9]。测试的6片阿司匹林缓释片剂在这几个时间点均符合要求(1 h: 33.78±0.28%;2 h: 43.74±0.55%;4 h: 61.7±3.31%;6 h: 73.81±0.55%; 8 h: 83.18±4.42%)。

阿司匹林缓释片释放曲线如图1所示。

图1 阿司匹林缓释片剂释放曲线

对阿司匹林缓释片剂进行0级、1级、Higuchi拟合[10],拟合结果如表4所示,R2越接近1表明曲线更符合该拟合,结果发现阿司匹林缓释片剂释放更符合Higuchi释放或0级释放[11]。说明阿司匹林缓释片剂释放机制主要是以扩散为主,药物首先溶解成溶液,接着从骨架中扩散出来进入体液,释放速率受扩散速率的控制。

表4 阿司匹林缓释片释放曲线拟合结果

Mt为累积释放度(%),t为释放时间(h)。

4 教学经验

(1) 阿司匹林在润湿状态下遇铁器易变色,呈淡红色,因此宜尽量避免铁器,过筛时宜用尼龙筛网,并迅速干燥。

(2) 在实验室中配制淀粉浆,用直火时需不停搅拌,防止由于焦化而使压片时片面产生黑点。浆的糊化程度以呈乳白色为宜,制粒干燥后颗粒不易松散。加浆的温度以温浆为宜,温度太高不利药物稳定,并易使崩解剂淀粉糊化而降低崩解作用；温度太低不易分散均匀。

(3) 压片过程中应及时检查片质量与崩解时间,以便及时调整。

(4) 为确定枸橼酸使用量,需用减质量法称量10%淀粉浆或4% HPMC使用前后的质量。

(5) 干燥时,已制备好的湿粒应尽快通风干燥,温度控制在40～60 ℃。注意颗粒不要铺得太厚,以免干燥时间过长,药物被破坏。

(6) 机器卡住不能转动时,应立即停车找出原因。如果是压力调得太大所致,应降低压力,卸去负荷时切勿使用强力转动手轮,以免损坏机器。

5 教学效果

通过在本科生中开展一年该实验,学生直观、清楚地学习、接触了普通片剂、缓释片剂的相关制备工艺,并通过对2种片剂的性质比较,更直观、清楚地意识到制剂形式的重要意义。最终学生通过PPT展示的方式汇报实验结果和相关讨论,提高了本科生的表达展示能力和分析讨论能力。整体上本次教学改革取得了较好的教学成果。

(1) 在原有普通片剂的基础上,增加了阿司匹林缓释片剂的制备,使学生对缓释制剂的骨架材料有更加直观的认识,并清楚地了解到处方中各成分的主要作用,以及不同成分带来的制剂上的差异性。

(2) 通过对2种制剂在溶出度和释放度方面的比较,学生能够直观、清楚地认识到普通片剂和缓释片剂的差异,从而帮助学生认识到药物从水不溶性骨架材料中释放的情况。更好地了解药剂学和制剂形式在药物研发中的重要意义。

(3) 通过学习、查阅药典,一方面使学生明确制剂质量标准检查项目和检测方法等,另一方面提升学生查阅资料的能力,培养学生形成科研思维。

(4) 通过片剂的制备,学生学习并掌握了湿法制粒压片技术中的要点和难点,明确制剂中如何选择合适的填充剂。

(5) 通过使用压片机、孟山都硬度计、Roche脆碎度测定仪等仪器,学生能够直接接触到药物生产过程中的相关仪器,提高动手能力,帮助学生将学科知识有效地应用于生产实践当中。

References)

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[11] 王晋,张汝华.用渗滤理论考察阿司匹林-乙基纤维素骨架片的释药机制和释放动力学[J].药学学报,2000,35(6):461-464.

Teaching reform in preparation of aspirin tablets

Wang Guiling, Wang Chao, WangXu, Zhao Guoying, Feng Xuezhi, Hu Xin, Xu Ping

(School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China)

In order to make students understand the importance of dosage form and master the advanced preparation technique of new formulations and their evaluation standards, the experiment of preparation and quality evaluation of sustained-release aspirin tablets are designed based on the traditional experiment of common tablets. The results of this new experiment lay the experimental foundation for pharmaceutics experimental reform.

aspirin; sustained-release tablets; experimental teaching

10.16791/j.cnki.sjg.2017.01.045

2016-07-06

北京大学医学部教育教学研究课题(北医(2014)部教字177号)

王桂玲(1972-),女,北京,本科,主管技师,新型药物制剂研究和实验教学改革

E-mail：wangguiling@bjmu.edu.cn

王超(1987—),女,河北沧州,博士,讲师,药学教育与药学综合实验改革.

E-mail：wangchao@bjmu.edu.cn

G642.0

A

1002-4956(2017)1-0187-04