Dulaglutide治疗2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析

余 彬，冯碧敏，易凡琪，钟小燕，黄厚强，黄毅岚△

(1.西南医科大学药学院，四川泸州 646000；2.西南医科大学附属医院药剂科，四川泸州 646000；3.西南医科大学护理学院，四川泸州 646000)

Dulaglutide治疗2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析

余 彬1，冯碧敏2，易凡琪1，钟小燕2，黄厚强3，黄毅岚2△

(1.西南医科大学药学院，四川泸州 646000；2.西南医科大学附属医院药剂科，四川泸州 646000；3.西南医科大学护理学院，四川泸州 646000)

目的 评价Dulaglutide治疗2型糖尿病的有效性和安全性。方法 计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、OVID、Medline、Embase、知网、万方、维普等数据库，按Cochrane系统评价的方法评价纳入研究的质量，并使用RevMan5.2软件进行Meta分析。结果 共纳入10项研究，6 699例患者。Meta分析结果显示，Dulaglutide在降低糖化血红蛋白(HbA1c)[阳性对照组：均数差(MD)=-0.32，95%CI(-0.42,-0.22)，P<0.01；安慰剂：MD=-1.07，95%CI(-1.16,-0.99),P<0.01]、空腹血糖(FPG)[阳性对照组：MD=-0.60，95%CI(-0.84,-0.36)，P<0.01；安慰剂：MD=-1.86，95%CI(-1.88,-1.84),P<0.01]、体质量方面[阳性对照组：MD=-0.95，95%CI(-1.69,-0.21)，P=0.010；安慰剂：MD=-1.31，95%CI(-2.13,-0.49),P=0.002]优于阳性对照组或安慰剂。安全性方面，Dulaglutide与阳性对照组及安慰剂相比，低血糖发生风险和总不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论Dulaglutide治疗2型糖尿病安全有效。

糖尿病，2型；Dulaglutide；Meta分析

近年来，在2型糖尿病(T2DM)的治疗方面，越来越多的学者从研究传统的降糖药物转移到了以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为代表的胃肠激素多肽样药物。GLP-1是由L细胞产生的肠促胰岛素，L细胞分布于人体内的末段空肠、回肠、结肠，能根据体内血糖的高低，按需促进胰岛素分泌或抑制胰高血糖素产生，并可通过抑制胃排空和增加饱腹感来抑制食欲和减少食物的摄入，以及可能增加β细胞新生和抑制β细胞凋亡等。因此GLP-1及其类似药物的临床应用，使得T2DM的治疗获得突破性进展。目前，已被美国FDA批准的GLP-1受体激动剂有5个，其中Dulaglutide于2014年9月18日被批准，推荐用量为每周1次，每次0.75 mg或1.50 mg[1]。本研究拟采用系统评价的方法对国内外使用Dulaglutide治疗T2DM的随机对照试验(RCT)进行分析，以期为其治疗T2DM提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究设计 Dulaglutide治疗T2DM的所有RCT，不受发表年限、发表语言限制。

1.1.2 纳入对象 按美国糖尿病协会(ADA)或WHO诊断标准，确诊为T2DM患者，且不受性别、病程及种族限制，并排除心、肝、肾功能异常，妊娠和哺乳期患者。

1.1.4 结局指标 主要结局指标：糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、体质量、低血糖；次要结局指标：其他不良反应。

1.1.5 排除标准 排除综述、药代药动学试验、健康受试者试验、交叉试验研究和重复发表文献。

1.2 检索策略 计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、OVID、Medline、Embase、知网、万方、维普等数据库，手工检索ADA会议文献、纳入文献的参考文献，同时检索Clinicaltrials、谷歌等网站，检索时间截止为2015年12月1日。检索词：Dulaglutide，LY2189265，Trulicity，T2DM，type 2 diabetes，random control trial，random；中文检索词包括度拉鲁肽、度拉糖肽、2型糖尿病、随机对照试验、随机试验。

1.3 数据提取 由2名研究人员独立对纳入文献进行数据提取，提取数据包括第一作者及发表年限、HbA1c基线、体质量基线水平、背景治疗、年龄、治疗周期及结局指标。

1.4 文献质量评价 采用Cochrane协作网提供的偏倚风险评估标准对纳入文献进行方法学质量评价，并结合Jadad量表对文献质量进行评分。包括：(1)随机方法是否正确；(1)是否进行分配隐藏；(2)是否采用盲法；(3)是否报告失访和退出例数；(4)是否存在选择性报道；(5)是否对有效性指标进行意向性分析(ITT)。其中随机、分配隐藏和双盲分别占2分；退出或失访描述为1分；未进行描述者为0分，若总分在4分以下提示该文献质量较低。

1.5 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件对数据进行Meta分析。采用χ2检验对纳入的研究进行同质性检验，若P<0.1，I2>50%，认为各研究间有统计学异质性，采用随机效应模型分析；反之采用固定效应模型。对连续性变量采用均数差(MD)为效应量，分类变量采用相对危险度(RR)为效应量，区间估计采用95%CI，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 最初检索得到92篇相关文献，通过阅读题目、摘要及全文后,最后纳入10篇文献，共计6 699例T2DM患者。纳入文献的筛选流程见图1，纳入研究特征见表1。

图1 纳入文献的筛选流程

文献干预措施研究例数(n)年龄(x±s,岁)HbA1c基线水平(x±s,%)FPG基线水平(x±s,mmol/L)体质量基线水平(x±s,kg)BMI基线水平(x±s,kg/m2)背景治疗疗程(周)Nauck2014[2]DULA1.5mgq.w.d30154.0±10.08.1±1.19.8±3.387.0±17.031.0±5.0饮食锻炼、二甲双胍等26DULA0.75mgq.w.d29754.0±10.08.2±1.19.7±3.086.0±18.031.0±4.0SITAqd31154.0±10.08.1±1.19.6±2.886.0±17.031.0±4.0PBO17655.0±9.08.1±1.19.9±3.287.0±17.031.0±4.0Umpierrez2014[3]DULA1.5mgq.w.d26956.0±10.07.6±0.99.1±2.892.7±18.834.0±6.0饮食锻炼26DULA0.75mgq.w.d27056.0±11.07.6±0.98.9±2.691.8±18.733.0±6.0METqd26855.0±10.07.6±0.88.9±2.492.4±19.233.0±5.0Grunberger2012[4]DULA1.5mgq.w.d2957.9±7.97.3±0.4-85.5±18.631.0±4.3二甲双胍或其他降糖药12PBO3255.0±9.37.4±0.6-90.9±18.932.1±5.2Dungan2014[5]DULA1.5mgq.w.d29956.5±9.38.1±0.89.3±2.293.8±18.233.5±5.1二甲双胍26LIRAqd30056.8±9.98.1±0.89.2±2.394.4±19.033.6±5.2Weinstock2015[6]DULA1.5mgq.w.d30454.0±10.08.1±1.1-87.0±17.031.0±5.0二甲双胍104DULA0.75mgq.w.d30254.0±10.08.2±1.1-86.0±18.031.0±4.0SITAqd31554.0±10.08.1±1.1-86.0±17.031.0±4.0Wysham2014[7]DULA1.5mgq.w.d27956.0±10.08.1±1.39.0±3.196.0±20.033.0±5.0二甲双胍、吡格列酮26DULA0.75mgq.w.d28059.0±9.08.1±1.28.3±2.896.0±21.033.0±6.0EXENbid27655.0±10.08.1±1.39.1±3.097.0±19.033.6±5.4PBO14155.0±10.08.1±1.39.2±3.094.0±19.033.0±6.0Terauchi2014[8]DULA0.75mgq.w.d3552.2±7.88.0±0.68.7±1.475.8±10.827.1±3.7饮食锻炼、二甲双胍12PBO3751.7±9.78.0±0.68.9±1.876.4±15.927.4±4.5Giorgino2015[9]DULA1.5mgq.w.d27356.2±9.88.2±1.09.2±2.785.1±17.931.2±5.2二甲双胍、格列美脲78DULA0.75mgq.w.d27256.6±9.38.1±1.09.0±2.786.2±18.231.5±5.4INGLqd26257.2±9.48.1±1.09.1±2.787.7±20.032.0±5.8Blonde2015[10]DULA1.5mgq.w.d29558.9±9.68.5±1.1-91.0±18.232.0±5.1赖脯人胰岛素52DULA0.75mgq.w.d29359.3±9.08.4±1.0-91.2±18.033.1±5.1INGLqd29659.9±9.18.5±1.0-90.8±18.932.4±5.3Miyagawa2015[11]DULA0.75mgq.w.d28057.2±9.68.1±0.89.4±1.971.3±12.525.6±3.6黄酰脲类或二甲双胍类26LIRAqd13757.9±10.48.0±0.99.0±1.970.2±12.525.5±3.5PBO7057.7±8.38.2±0.89.6±2.269.3±11.625.2±3.2

-：无数据；SITA:西格列汀；LIRA:利拉鲁肽；MET:二甲双胍；EXEN:艾塞那肽；DULA:Dulaglutide；INGL:甘精胰岛素；PBO:安慰剂；q.w.d:1周1次；qd:1天1次；bid:1天2次；饮食锻炼：患者保持良好的饮食习惯和必要的体育锻炼。

2.2.1 地区分布 1990-1999年清城区疟疾暴发疫情病例在每个乡镇均有分布，但主要分布在龙塘、源潭等2个流动人口比较密集的乡镇，占总病例数的83.27%（1 881/2 259），其中1994年有3例外地输入恶性疟病例，其他均为本地感染病例；2006年以后共报告了14例病例，除2007年1例本地病例其他13例均为输入性病例，全区除石角镇无病例输入外，其他各镇（街）均有，其中最多是龙塘镇4例，病例来源（感染地）主要来自非洲的刚果、莫桑比克、肯尼亚、喀麦隆、马达加斯加、安哥拉和赞比亚等国家。

2.2 纳入研究的质量评价 纳入10篇文献[2-11]中，Jadad量表评分为7分的有3篇[3,6,11]，5分的有7篇[2,4-5,7-10]，纳入的文献总体研究质量较高，见表2。

表2 纳入研究的质量评价表

2.3 Meta分析结果

2.3.1 HbA1c 与阳性对照组及安慰剂比较，Dulaglutide均可显著降低HbA1c[阳性对照组：MD=-0.32，95%CI(-0.42,-0.22)，P<0.01；安慰剂：MD=-1.07，95%CI(-1.16,-0.99),P<0.01]，见图2、3。

2.3.2 体质量 与阳性对照组及安慰剂比较，Dulaglutide均可明显降低体质量[阳性对照组：MD=-0.95，95%CI(-1.69,-0.21)，P=0.010；安慰剂：MD=-1.31，95%CI(-2.13,-0.49),P=0.002]。

2.3.3 FPG 与阳性对照组及安慰剂比较，Dulaglutide均可显著降低FPG[阳性对照组：MD=-0.60，95%CI(-0.84,-0.36)，P<0.01；安慰剂：MD=-1.86，95%CI(-1.88,-1.84),P<0.01]。

2.3.4 低血糖事件 10个研究[2-11]均报道了Dulaglutide治疗过程中低血糖事件的发生率，Meta分析结果显示，Dulaglutide与阳性对照组及安慰剂比较，低血糖风险均差异无统计学意义[阳性对照组：RR=1.22，95%CI(1.00,1.48),P=0.05；安慰剂：RR=2.43，95%CI(0.80,7.38),P=0.12]。

2.3.5 其他不良反应 纳入的10个研究[2-11]均报道了治疗过程中不良反应的发生情况。Dulaglutide组分别与阳性对照组及安慰剂相比，总的不良反应发生率、泌尿系统感染、胃肠道功能紊乱(恶心、呕吐、便秘、腹泻等)、神经系统疾病(头昏、头痛等)、心血管疾病(心绞痛、冠心病等)的发生率均差异无统计学意义(P<0.05)。Meta分析结果见表3。

图2 Dulaglutide与阳性对照组比较对HbA1c影响的Meta分析

结局指标干预措施Dalaglutide0.75mg患者数量(n)RR(95%CI)PI2Dalaglutide1.5mg患者数量(n)RR(95%CI)PI2不良反应事件发生率Dulaglutidevs.安慰剂390.75(0.48,1.19)0.220500.95(0.62,1.47)0.8349Dulaglutidevs.阳性对照组1640.85(0.70,1.04)0.1101630.85(0.70,1.04)0.1244尿路感染Dulaglutidevs.安慰剂241.03(0.53,1.99)0.930220.93(0.47,1.82)0.830

续表3 其他不良反应事件Meta分析结果

图3 Dulaglutide与安慰剂比较对HbA1c影响的Meta分析

3 讨 论

2015年世界糖尿病大会上最新发布的第7版糖尿病概览中表明，世界范围内共有4.15亿成年人患有糖尿病，而我国糖尿病患者人数已超过印度，达1.14 亿，成为糖尿病第一大国，其中T2DM占了绝大多数。肥胖是T2DM的重要诱因之一，可引起胰岛素抵抗和心脑血管疾病，美国糖尿病学会(ADA)2016指南推荐超质量/肥胖的T2DM患者应用药物治疗时，应尽可能选择有助减质量或对体质量无影响的药物[12]。DPP-4抑制剂对体质量中性，胰岛素促泌剂、噻唑烷二酮和胰岛素则可能导致体质量增加；二甲双胍、ɑ糖苷酶抑制剂、钠葡萄糖协同转运蛋白抑制剂有助于减重。Dulaglutide 是GLP-1类似物，它延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量。本研究系统评价结果显示Dulaglutide不仅可降糖，还对T2DM患者体质量有减轻作用，Dulaglutide对于超质量/肥胖的T2DM无疑是一个新的选择。

在安全性方面，Dulaglutide组在治疗过程中发生的不良反应均轻微可耐受。由于Dulaglutid葡萄糖浓度依赖性降低血糖，故其低血糖发生风险低，本研究系统评价结果显示Dulaglutid组与阳性药物及安慰剂相比低血糖风险相似。

2015美国糖尿病学会和欧洲糖尿病研究学会(ADA/EASD)推荐降糖药物的选择需个体化，要综合考虑药物的疗效、不良反应、药物相互作用、价格以及患者的依从性。T2DM患者需要长期、规律用药，Dulaglutide 1周1次皮下注射，可提高患者的依从性。

本系统评价共纳入10篇文献，9篇文献[2-7，9-11]的随机序列产生清楚，7篇文献[3,5-7,9-11]分配隐藏产生清楚；6篇文献[2-4,6,8，11]为双盲；所有研究均对数据或缺失原因进行了描述。Jadad得分为5分以上，文献总体质量较高。

综上所述，相较传统降糖药物，Dulaglutide让更多患者在血糖达标的同时避免低血糖的发生以及体质量的增加。但本研究中仍存在纳入文献较少的问题，需开展更多高质量研究后进一步进行论证比较Dulaglutide与其他降血糖药比较的有效性和安全性。

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Effects and safety of dulaglutide for treatment type 2 diabetes mellitus:a meta analysis

YuBin1,FengBimin2,YiFanqi1,ZhongXiaoyan2,HuangHouqiang3,HuangYilan2△

(1.SchoolofPharmacy,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China;2.DepartmentofPharmacy,AffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China;3.SchoolofNursing,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China)

Objective To evaluate the effect and safety of dulaglutide for the treatment type 2 diabetes mellitus (T2DM).Methods The databases of Cochrane,Pubmed,OVID,Medline,Embase,CNKI,Wanfang and VIP were searched to collect the literature on randomized controlled trials (RCTs) of Dulaglutide in treating T2DM.The reviewer assessed the quality of the literature according to the Cochrane Handbook,and conducted meta analysis with RevMan 5.2 software.Results Ten RCTs involving 6 699 patients were included.The meta analysis results showed that dulaglutide significantly reduced HbA1c[positive control group:MD=-0.32，95%CI(-0.42,-0.22)，P<0.01；placebo:MD=-1.07，95%CI(-1.16,-0.99),P<0.01],FPG[positive control group:MD=-0.60，95%CI(-0.84,-0.36)，P<0.01；placebo:MD=-1.86，95%CI(-1.88,-1.84),P<0.01] and body weight[positive control group:MD=-0.95，95%CI(-1.69,-0.21)，P=0.010；placebo:MD=-1.31，95%CI(-2.13,-0.49),P=0.002].In the aspect of safety,the risk of hypoglycaemia and the incidence of total adverse reactions in the dulaglutide group was similar to the placebo group and positive control group(P>0.05).Conclusion Dulaglutide is safe and effective for treaing T2DM.

diabetes,type 2;Dulaglutide；meta analysis

余彬(1989-)，在读硕士,主要从事临床药学方面研究。△

E-mail:75332015@163.com。

2016年度重庆市出版专项资金资助项目

�证医学·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.02.019

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1671-8348(2017)02-0207-04

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