不同方案治疗早发型子痫前期的临床疗效

黄 芸，宋润珞，赵培培，雷云霄，王晨曦，李转珍

早发型子痫前期是指孕34周之前的子痫前期，其发病早、进展快，母体并发症出现早且重，早产率及新生儿死亡率高，严重威胁着母婴的生命安全[1-3]。硫酸镁是治疗早发型子痫前期的主要药物，但其临床疗效尚不能令人十分满意。由于子痫前期患者血液处于高凝状态，抗凝治疗成为近年来研究的热点。低分子肝素和丹参均有抗凝、抗血栓作用，但又各有特点。为探索常规解痉、降压治疗和加入丹参或低分子肝素抗凝治疗方案的有效性和安全性，现研究报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2013年5月至2016年10月我院妇产科收治的早发型子痫前期患者200例，符合《妇产科学》第7版早发型子痫前期诊断标准[4]。排除标准：孕前高血压病，合并血液系统疾病、免疫系统疾病、糖尿病者；有肝素过敏史或过敏体质者；肝肾功能异常者；有明显颅内头痛等颅内高压症状者；预期24 h内手术或分娩者。根据随机数字表将患者分为4组，各50例。A组：硫酸镁常规治疗；B组：硫酸镁常规治疗+丹参注射液；C组：硫酸镁常规治疗+低分子肝素；D组：硫酸镁常规治疗+丹参注射液+低分子肝素。本研究经过伦理委员会审核，患者均签署知情同意书。各组年龄、孕龄、孕次、发病孕周、入院平均动脉压比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 各组患者的基本资料

注：A组：硫酸镁常规治疗；B组：硫酸镁常规治疗+丹参注射液；C组：硫酸镁常规治疗+低分子肝素；D组：硫酸镁常规治疗+丹参注射液+低分子肝素。

1.2方法A组给予硫酸镁常规综合治疗：①25%硫酸镁5 g加入10%葡萄糖100 mL，30 min内注射完毕，15 g加入500 mL 5%葡萄糖溶液静脉滴注，1 g·h-1，根据血压情况早晚肌肉注射硫酸镁2.5 g，硫酸镁每日总量不超过30 g；②镇静：口服地西泮，每日7.5 g。睡前血压>160/120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，则肌肉注射哌替啶50 mg加异丙嗪25 mg。③降压：将血压控制在140～160/90～110 mmHg，终止妊娠前停药。④合理使用扩容剂和利尿剂；⑤促进胎肺成熟；⑥支持治疗。B组：在A组基础上加用丹参注射液，20 mL加入500 mL葡萄糖溶液静脉滴注，每日1次。C组：在A组基础上加用低分子肝素，每日4 100 U，连续5 d，每周1疗程，终止妊娠前24 h停药。D组：在A组基础上加用丹参注射液和低分子肝素，方法同B组和C组。

1.3观察指标治疗前后的平均动脉压、脐动脉收缩末期和舒张末期比值(umbilical arteries systolic to diastolic, S/D)、24 h蛋白尿、终止妊娠周、分娩方式、产后2 h出血量、延长孕龄时间、新生儿体质量、新生儿窒息率、母体并发症及不良反应等。

1.4终止妊娠方式及指征孕龄超过34周病情加重或胎儿窘迫时应终止妊娠。孕龄不足28周，胎儿体质量估计不足1 000 g者，建议引产终止妊娠。对于胎儿能存活者，首选剖宫产。

2 结果

2.1治疗前后平均动脉压、24h蛋白尿及S/D比较各组治疗后平均动脉压均显著降低，差异有统计学意义(均P<0.05)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。各组治疗前后24 h尿蛋白定量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。各组治疗后S/D均显著降低(P<0.05)，与A组比较，B、C、D组治疗后S/D均降低(P<0.05)；与B、C组比较，D组治疗后S/D显著降低(P<0.05)，见表2。

表2 各组平均动脉压、24 h蛋白尿、S/D治疗前后比较

注：①与本组治疗前相比，P<0.05；②与A组比较，P<0.05；③与B、C组比较，P<0.05。A组：硫酸镁常规治疗；B组：硫酸镁常规治疗+丹参注射液；C组：硫酸镁常规治疗+低分子肝素；D组：硫酸镁常规治疗+丹参注射液+低分子肝素。

2.2各组妊娠结局比较所有孕妇平均分娩孕周为(33.07±1.80)周，剖宫产率为76%。与A组比较，B、C、D组终止妊娠孕周增加(均P<0.05)，B、C、D组间比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。各组间产后2 h出血量、分娩方式比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表3。

表3 各组终止妊娠周数、分娩方式、产后2 h出血量比较

注：①与A组比较，P<0.05。A组：硫酸镁常规治疗；B组：硫酸镁常规治疗+丹参注射液；C组：硫酸镁常规治疗+低分子肝素；D组：硫酸镁常规治疗+丹参注射液+低分子肝素。

2.3各组孕龄延长时间、新生儿体质量及新生儿窒息情况比较B、C、D组延长孕龄延长时间及新生儿体质量均高于A组，新生儿窒息率低于A组，差异有统计学意义(均P<0.05)。C、D组孕龄延长时间高于B组，D组新生儿窒息率低于B组，差异有统计学意义(均P<0.05)。D组孕龄延长时间及新生儿体质量均高于C组，新生儿窒息率低于C组，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表4。

2.4各组母体并发症及不良反应比较治疗过程中，并发症以胸腹水和HLELLP综合征(hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets syndrome,HELLP)、肾功能异常为主，各组母体并发症发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。未出现弥散性血管内凝血、休克、多器官功能障碍等严重并发症，无孕产妇死亡。

表4 各组延长孕龄时间、新生儿体质量、新生儿窒息情况比较

注：①与A组比较，P<0.05；②与B组比较，P<0.05；③与C组比较，P<0.05。A组：硫酸镁常规治疗；B组：硫酸镁常规治疗+丹参注射液；C组：硫酸镁常规治疗+低分子肝素；D组：硫酸镁常规治疗+丹参注射液+低分子肝素。

3 讨论

早发型子痫前期治疗方式多以传统的解痉、降压、镇静、合理扩容及利尿等期待治疗为主[5]。近年来，研究认为子痫前期与患者血液的高凝状态密切相关[6]，内皮细胞激活、血管痉挛、升压反应增加，导致血浆胶体渗透压下降，血液浓缩，血容量相对不足；同时由于血小板激活，微血栓形成，胎盘释放纤溶酶原激活抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)、组织因子增加等，最终导致血液处于高凝状态。这些为子痫前期进行抗凝治疗提供了理论依据。

低分子肝素是普通肝素裂解而成的小分子量肝素，可以通过激活血管紧张素和血管活性物质促进血栓溶解，降低血小板聚集，抑制血管收缩，从而改善多脏器血流灌注。中医学认为妊娠期高血压疾病子痫前期辨证分为脾肾阳虚、肝阳上亢、肝肾阴虚和血虚4种证型[7]，丹参注射液可有效改善子痫前期(血瘀证)患者中医证候和西医症状，对子痫前期(血瘀证)患者有明显的临床治疗作用[8]。丹参有活血祛瘀、凉血消痈、养血安神之功效，其清除自由基和降低内皮素的作用，可阻断和减轻微循环障碍，从而改善子痫前期的各种症状。研究显示，丹参注射液对子痫前期患者有明显治疗效果，推测其与ox-LDL降低及NO水平升高有一定关系[9]。

早发型子痫前期最核心的病理生理环节是内皮细胞损伤和血管痉挛[10]。研究表明，早发型子痫前期阶段往往伴有凝血功能障碍，抗凝治疗能改善子痫前期患者的母婴结局[11]。本研究显示，与A组相比，B、C、D组可显著降低患者S/D比值、延长孕龄、增加新生儿体质量、降低新生儿窒息率，三者联合用药效果更明显。S/D是反映胎儿宫内窘迫情况的重要参考指标，其值越高，代表胎儿宫内窘迫越严重。低分子肝素可以提高子宫动脉阻力指数预测子痫前期和胎儿生长受限[12]，改善胎儿宫内窘迫状况。而丹参抗血栓形成与其抗凝血及抑制血小板聚集等作用有关[13]，丹参中的有效成分丹参酮ⅡA 磺酸钠、丹参素能抑制体外血栓形成，通过抑制ADP 诱导的血小板聚集，使血小板黏性降低。通过抑制磷酸二酯酶的活力，增加血小板中cAMP，从而抑制血小板聚集，扩张微血管，降低胎盘循环的阻力，从而降低S/D。延长孕龄有助于胎儿成熟，增加新生儿体质量。应用低分子肝素和丹参治疗后，可有效增加母体重要脏器血流灌注量，改善胎盘功能，增加羊水量，从而延长孕龄。孕妇S/D比值降低、孕龄延长均有助于增加新生儿体质量和降低窒息率。

本研究治疗前后孕妇的肝肾功能、凝血功能及血小板变化差异无统计学意义(均P>0.05)，与硫酸镁常规治疗相比，未增加母体并发症的发生。研究显示，低分子肝素致畸风险低[14]，有研究丹参川芎嗪注射液能够显著降低妊娠高血压孕鼠的死胎率以及畸形率[15]，并且丹参水提液能够明显改善小鼠精子的存活、形态及运动能力[16]，本研究结果中亦未见有致畸作用。

综上所述，硫酸镁联合低分子肝素或丹参注射液可有效降低早发型子痫前期患者S/D比值，延长孕龄，增加新生儿体质量及降低新生儿窒息率，从而改善围产结局。三者联合用药可能是更佳方案，值得临床推广。另外，低分子肝素和丹参虽然能在一定程度上改善临床结局，但并不能完全阻止疾病的进展，早发型子痫前期的发病机制仍需要进一步研究。

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