依诺肝素对STEMI体内炎症标志物的影响

张俊伟，马俊贤，曹劝省

炎症在急性冠脉综合征(acute coronary syndro-me，ACS)的病理过程中起到关键作用，ACS患者体内高浓度的炎症标志物，如血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A，SAA)、白细胞介素6(interleukin-6, IL-6)、铁蛋白(ferritin)与患者不良预后有关[1]。ST段抬高性心肌梗死(ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI)是急性冠脉综合征的重要类型之一，共同病理基础主要是在冠状动脉粥样硬化的基础上斑块破裂、继发血栓形成，导致管腔狭窄甚至闭塞，从而引起急性冠脉事件的发生。炎症因子参与动脉粥样硬化的形成与发展，而且局部炎症在不稳定型斑块的形成及稳定型斑块向不稳定型斑块转变中起重要作用[2]。据统计，全球每5 500万死亡者中，因心血管疾病而死亡者占大约30%，而这其中有40%～50%为急性心肌梗死[3]，多年来其有效的治疗方案一直是临床上的研究热点。普通肝素和依诺肝素被用于预防STEMI患者血栓形成，除了具有抗凝作用外，越来越多的证据显示它们具有抗炎的特性[4]。本研究通过对 ST段抬高性心肌梗死患者接受普通肝素和依诺肝素治疗对比，分析探讨普通肝素和依诺肝素对STEMI体内炎症标志物，如SAA、IL-6、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)， 髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)及Ferritin的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1临床资料选择我院2013年7月至2014年7月收治的36例STEMI患者，将其随机分为两组，接受不同肝素治疗。纳入标准：年龄>18岁；持续性胸痛≥30 min，含服硝酸甘油无效；心电图上连续2个以上胸导联ST段升高≥0.2 mV，或者连续2个及以上肢体导联ST段升高≥0.1 mV，或者新出现的左束支传导阻滞；血清心肌梗死标志物升高。排除标准：体质量>120 kg或<40 kg；妊娠；入组前使用肝素或依诺肝素超过24 h；使用过血小板膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅱa)抑制剂；2周内使用过双嘧达莫；5 d内使用过口服抗凝药；入组时患有急性炎症性疾病；大量出血或输血；接受过大剂量激素治疗以及治疗过程中出现血小板减少。同时收集两组的一般生理病理资料、既往史和实验室检查结果，主要包括：血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)、WBC、血小板(platelet，PLT)、血压、心律、射血分数(ejection fraction，EF)、肌酸激酶同工酶(MB isoenzyme of creatine kinase，CKMB)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)。

1.2治疗方案将36例患者随机分为普通肝素组和依诺肝素组各18例，并均接受STEMI标准治疗。普通肝素组：肝素起始剂量60 U·kg-1，12 U·kg-1·h-1，持续静脉输入；依诺肝素组：肝素起始剂量1 mg·kg-1，皮下注射，每12 h 1次。两组肝素的剂量根据APTT值进行调整，最终使得APTT维持在基础值的1.5～2.5倍。本组所有患者均同时口服阿司匹林(起始剂量325 mg，维持剂量100～325 mg)，而其他药物如氯吡格雷、受体阻滞剂、硝酸酯类、Ca通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)及他汀类等均常规使用。

1.3血液样本收集与检测分别采集用药前(T0)，用药后12 h(T1)，24 h(T2)和48 h(T3)静脉血液标本。标本1 500 g离心10 min后取上清液，-80 ℃保存，待批量检测。血清CRP浓度用免疫比浊法检测(芬兰ORION公司TURBOXPLUS半自动免疫比浊仪及试剂)，Ferritin用化学发光法检测(美国贝克曼公司DXI800分析系统及试剂)，SAA、MPO与IL-6用酶标记免疫吸附测定(enzyme-labeled immunosorbent assay,ELISA)检测(瑞士哈美顿公司FAME全自动酶联免疫分析系统及试剂)，所有操作均严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

36例STEMI患者，每组18例，两组临床特点、治疗前实验室检查结果及用药前血清炎症标志物水平差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1-2。如表3所示：普通肝素治疗组血清SAA、CRP、Ferritin水平治疗后较治疗前明显降低(均P<0.05)，依诺肝素组患者血清IL-6、SAA和CRP浓度治疗后较治疗前明显降低(均P<0.05)。两组患者MPO水平治疗前后无明显改变(P>0.05)。综合分析发现，普通肝素组与依诺肝素组治疗后血清中的炎症标志物水平差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组一般临床特征对比(n=18) 例(%)

表2 两组临床特征对比

续表

指 标普通肝素组依诺肝素组P值收缩压/mmHg128.0±12.5127.0±13.10.4舒张压/mmHg81.0±7.883.0±6.90.7心律/bpm79.0±8.683.0±7.40.6EF/%40.0±8.338.0±7.60.2CKMB/(IU·L-1)370.0±180.0401.0±210.00.3PT/s13.6±3.117.5±9.50.2APTT/s35.3±7.837.4±7.10.7INR1.2±0.21.2±0.10.8SAAT0/(mg·L-1)47.8±17.249.5±16.90.7MPOT0/(ng·mL-1)60.1±30.164.2±30.70.9CRPT0/(mg·mL-1)54.5±5.560.1±8.70.9IL-6T0/(ng·mL-1)31.2±10.630.7±11.60.6FerritineT0/(μg·L-1)311.4±41.2280.3±37.40.5

注：BMI：体质量指数；EF：射血分数；PT：凝血酶原时间；APTT：活化部分凝血酶时间、INR：国际标准化比值；CKMB：肌酸激酶同工酶；SAA：血清淀粉样蛋白A；IL-6：白细胞介素；Ferritin：铁蛋白;CRP：C反应蛋白；MPO：髓过氧化物酶。

3 讨论

依诺肝素为低分子肝素，由粗制肝素裂解而成，与普通肝素的药理作用基本相似，但依诺肝素对凝血因子Xa的抑制作用强于抗凝血酶Ⅱa因子的活性，且其对血小板集聚功能影响较普通肝素小，故使用后较少发生出血并发症。本研究显示普通肝素与依诺肝素都能降低STEMI患者体内炎症标志物水平，这种作用在治疗STEMI的同时提供了额外的临床治疗作用。而血液中炎症标志物水平的变化对STEMI患者的预后具有重要的评估意义[4]。

CRP是机体的一种急性时相反应蛋白，是由肝脏合成的最常见的急性炎症反应的标记物，是冠心病的独立危险因素，是比较敏感的心血管病变预测因子。研究发现，血清高水平的CRP增加了STEMI患者长期心血管病死亡率[5]，美国心脏协会推荐CRP作为心血管疾病危险分层的生物学指标[6]。

SAA对STEMI患者也具有重要意义。肝素在具有抗凝作用的同时，众多临床试验也证实肝素具有潜在的抗炎作用[5]。肝素可以抑制黏附分子、细胞因子、血管生成因子和补体的功能、表达及合成。本研究结果显示普通肝素和依诺肝素都能明显降低血清CRP、SAA水平，从而发挥抗炎作用，对于血管的损伤有一定程度的保护作用。有研究比较了普通肝素、依诺肝素在严重冠脉疾病患者体内的作用，结果表明，与普通肝素相比，依诺肝素更能明显降低vWF因子的水平，依诺肝素比普通肝素引起的死亡率和出血等并发症少[7]。Oldegren等人评估了达肝素钠在不稳定性冠状动脉疾病中的长期作用，发现达肝素钠能持续地抑制凝血活性，但是对血清IL-6、CRP及纤维蛋白原的水平无明显影响[8]。本研究针对STEMI患者，两种肝素都能明显地降低血清炎症标志物的水平，尽管STEMI和非STEMI患者体内炎症激活的形式不同，但是普通肝素与依诺肝素在相应患者体内的作用机制也可能不同[9]。

表3 两组各个时间点各炎症标志物水平比较

注：A：普通肝素组；B：依诺肝素组；T0：用药前；T1：用药后12 h；T2：用药后24 h；T3：用药后48 h。P1：用药后不同时间点水平比较；P2：两组药物间比较。 SAA：血清淀粉样蛋白A；IL-6：白细胞介素；Ferritin：铁蛋白;CRP：C反应蛋白；MPO：髓过氧化物酶。

IL-6是一种在炎症反应中具有重要作用的细胞因子，高水平的IL-6可能增加STEMI患者的死亡风险。本研究发现，肝素和依诺肝素都能降低IL-6的水平，依诺肝素组的降低水平更明显，而依诺肝素对IL-6的水平影响更大的原因有待进一步研究。

Ferritin是机体内一种储存铁的可溶性组织蛋白，正常人血清中只含有少量的Ferritin，其异常升高常见于贫血、营养不良、多种癌症、急慢性肝炎及急性心肌梗死等。本研究发现，普通肝素组治疗后Ferritin明显降低(P<0.05)，而依若肝素组治疗前后Ferritin却无明显变化(P>0.05)，但是两组治疗后Ferritin水平无明显差异。

MPO是一种血红素蛋白，大量存在于破裂的动脉粥样硬化斑块中，并作为评估冠状动脉疾病的常见临床指标，但是作为该类疾病危险分层的因素，它的意义比不上CRP。而且本研究发现，两组治疗前后MPO水平无明显变化。有研究报道[10]MPO的改变多样化，可能与MPO水平存在日间变化(夜晚水平更高)有关，这与本研究结果不太一致。

综上所述，STEMI患者体内存在炎症反应，血清中炎症因子如CRP、IL-6等均明显升高。普通肝素和依诺肝素不仅具有抗凝的作用，同时还能明显降低血清中的炎症因子水平，二者对于抗炎的作用水平无明显差异。由于本研究样本量有限，对于普通肝素和依诺肝素的抗炎作用及其机制有待更多样本及更深入的研究。

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