百草枯中毒致死6例法医学分析

周一卿，洪仕君，曾晓锋，何永旺，曾 雄，李利华

百草枯(paraquat)属于农业除草剂，被归属于“光和系统中电子传递抑制剂”，该类除草剂作用于植物的两大类光合作用系统(photosystemⅠcomplex and photosystem Ⅱ complex, PSⅠ, PSⅡ)，通过一系列化学作用产生过氧化氢及超氧化物，破坏目标植物组织，最终达到除杂草及作物枯草目的[1]。百草枯在国内曾一度被广泛应用，带来的职业性接触、意外、自杀等情况常发生[2-4]。其已被停止在国内销售和使用，但因存量较大，由百草枯中毒导致的事件时有发生。本研究收集昆明医科大学司法鉴定中心2012年至2017年的6例百草枯中毒致死案例进行回顾性分析，为百草枯中毒死亡案件的法医学鉴定提供参考，现报道如下。

1 材料与方法

1.1案例来源收集昆明医科大学司法鉴定中心2012年至2017年中6例死于百草枯中毒的尸检案例。

1.2分析方法用描述性统计分析方法，对所收集的案例资料，包括死者一般信息、现场勘验资料、中毒后治疗的临床资料、法医学尸体解剖和毒(药)物分析等进行分析。

2 结果

2.1一般情况6例中男性2例(33.3%)，女性4例(66.7%)，年龄(31.17±9.89)岁。

2.2农药摄入及死亡方式6例百草枯水剂均为经口摄入，其中2例为误服(33.3%)、4例自杀(66.7%)。口服是常见的摄入方式，百草枯用于他杀并不常见。

2.3中毒后存活时间6例死者中，2例被发现时已经死亡(距服药时间均小于6 h)，属早期死亡。其余4例中，最早1例死于入院救治的第6天，最晚者于第23天死亡，均属晚期死亡。

2.4临床表现6例中2例属急性暴发性中毒，院前死亡，另外4例均出现不同程度器质性损害及功能异常表现。其中，消化系统不适(如：咽喉部、胃部烧灼感等)为首发症状，而咳嗽、口咽部不适、胸骨后及腹部疼痛、不同程度的呼吸困难、少尿等为常见的症状。早期胸部影像学检查均表现为肺纹理增粗改变，进而出现条索状、小斑片状阴影。存活23 d者，全肺逐渐发展为毛玻璃样改变，并伴有胸腔积液。4例均存在不同程度的肝肾功能异常，如丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶升高，血肌酐升高，严重者血肌酐达351 μmol·L-1；2例心肌酶学指标异常，提示存在心肌损害。

2.5法医学检验

2.5.1衣着及尸表检查2例当场死亡者，口鼻腔、裸露皮肤及衣物可见深绿色药液浸染，可嗅及刺鼻的特殊气味；另4例均入院治疗后死亡，未见上述改变。

2.5.2法医病理检验2例早期死亡者，上消化道内检见药液，黏膜充血、红肿；肺水肿、淤血改变；灶性肺泡腔出血、水肿，肺泡上皮细胞变性；脑组织轻度肿胀；心肌肌浆肿胀，嗜酸性变；肾脏皮质偏白，髓质肿胀，肾小管上皮细胞肿胀，可见管型；肝细胞轻度空泡样变性。4例晚期死亡者，胃壁可见点状出血及点片状白斑形成；肺实变、纤维化明显，可见肺透明膜形成及不同程度炎性细胞浸润；可见皮肤黄染，肝脏变性坏死，胆汁淤积；灶性心肌坏死，严重者呈心肌炎改变；肾小管上皮细胞变性坏死，集合管腔内管型较多，偶见肾小球纤维化；脑组织水肿，神经细胞肿及神经纤维肿胀。

2.5.3毒(药)物检验提取心血、胃及其内容物、肝脏组织行常规毒(药)物检验。2例早期死亡者心血、胃及胃内容物检出百草枯成分。4例晚期死亡者送检组织中均未检出百草枯成分，仅1例在其使用的饮料瓶中检出百草枯成分。另1例在其生物检材中检出地西泮、尼可刹米成分(考虑为医源性用药所致)。

3 讨论

3.1百草枯在体内代谢分布百草枯可通过多种途径进入人体，经口服者主要经空肠吸收，约2～4 h可达血浆峰浓度随后下降，而在肺脏内达到峰浓度的时间则至少需要15 h[5]。有研究表明，经口饲喂兔子百草枯生物利用度约为14.66%，经过(1.63±0.31) h可达血浆浓度峰值，峰浓度维持在14.46 mg·L-1左右[6]。口服的百草枯在体内很少降解，大鼠大部分通过粪便排出，而腹腔注射的百草枯主要通过尿液排泄[7]。对于人体而言，24 h可经肾脏排出50%～70%，30%左右随粪排出，还有少量由乳汁排出[8]。因此，肾脏是百草枯的主要排泄器官之一，亦为重要的受损靶器官。

3.2百草枯中毒机制由肺组织中的Ⅰ型、Ⅱ型肺泡上皮细胞以及Clara细胞内含有丰富的多胺转运系统[9]，表现出对百草枯“蓄积偏爱”，可造成直接氧化应激损伤[10]。在组织损伤后，炎性反应将被迅速激发[11]，可在镜下观察到不同程度的炎性细胞浸润。随着时间延长，毒物随着血液循环分布至各大脏器，导致其他组织功能障碍。一次性口服大量百草枯原液，机体无力代偿，将发生急性暴发性中毒，致个体急性死亡。对晚期死亡者，百草枯在体内代谢分布，迅速对组织器官线粒体DNA造成影响，并引发细胞外基质及金属离子调控障碍等[12-14]，使后续损伤继续进展，最终造成组织器官不可逆性损害，如急性呼吸窘迫综合征、急性肝肾衰竭或多器官功能衰竭死亡[15]。

3.3法医病理学改变肺脏是百草枯中毒靶器官，中毒者肺部的病理学改变常称之“百草枯肺”。本组中百草枯中毒带来的病理组织学变化除了肺脏外，存在多器官的病理组织学改变。其组织学改变因中毒至死亡经历时间不同而表现出一定差异性。本组6例口服百草枯死亡者中，2例早期死亡者的肺实变、纤维化改变并不明显，主要表现为上消化道化学性刺激所致腐蚀性损伤，肺淤血水肿、炎性细胞浸润以及脑水肿等急性损伤改变。而4例晚期死亡者，多脏器发生病理形态学改变，如肺脏纤维组织明显增生，脑水肿改变明显，广泛肝细胞损伤、脂肪变，心脏可呈心肌炎改变，肾集合管管型、肾小球纤维化等。另有报道指出百草枯大量接触皮肤也可致表皮大片坏死松解，表现为紧张性水泡、红疹以及大片的表皮剥脱、坏死等[16]。

3.4鉴别诊断

3.4.1导致肺纤维化改变的其他化学物质一类是一些易吸附的小分子化学物质，例如：二氧化硅、石棉等。其中，硅肺主要的病理表现除了肺间质弥漫性纤维化外，还能观察到肺门淋巴结内硅结节及肺性空洞形成，其晚期多合并肺结核，将具有相应的病理学变化作为鉴别；石棉肺起病隐匿，可伴随咳嗽咳痰等呼吸系统症状，病理特征也表现为外肺间质弥漫性纤维化。此外，对肺脏大体观察可见“胸膜斑”改变，镜下检见外源性石棉小体可与“百草枯肺”鉴别[17]。另一类是易引发放射性肺纤维化的化疗药物，例如：广谱抗肿瘤药物，其在临床上可诱发肺纤维化病理变化。通过对大鼠的研究，可观察到亦先由早期炎性改变逐步进展出现胶原纤维增生、肺间质纤维化[18]，这与百草枯晚期中毒病理组织变化过程有相似之处，因此可更多从案情、病史，组织异型性的检验等方面综合分析。

3.4.2发生肺纤维化的其他疾病此外，百草枯诱发的肺纤维化与一些其他引发肺纤维化的疾病如急性间质性肺炎、特发性肺纤维化等有可鉴别之处。急性间质性肺炎的病理改变可见肺泡间隔增宽、机化性纤维化以及散在的淋巴细胞和浆细胞浸润，但其透明膜改变并不明显，肺小动脉亦可见透明血栓以及细支气管上皮可有鳞状上皮化生[19]，可以依此鉴别。特发性肺纤维化起病隐匿，除纤维化表现外，同时可伴有“蜂窝状”改变和成纤维细胞灶形成，病变轻重不一，新旧重叠，亦可有平滑肌增生[20]。此外，本病多发生在中年以上,男性多于女性[21]。百草枯中毒者通常没有肺部慢性疾病史，而且本研究中百草枯中毒年龄段主要集中在青壮年，女性较男性多，对鉴别有一定参考价值。

3.5法医学鉴定要点及注意事项在百草枯致死案例的法医学检验中，尤其要注意对死者病史及生前诊疗经过的了解，排除机械性损伤、窒息和原发疾病(如：其他原因引起的肺纤维化)等，依据多个器官组织病理改变作出死因判断。对于早期死亡案例的鉴定，案情及现场调查意义较大。根据农药接触史，搜寻遗落现场百草枯农药瓶罐，检查衣着和尸表寻找残药证据(绿色药液、呕吐物及特殊气味等)可作为疑似中毒死亡的重要证据。其次，对上消化道黏膜是否红肿、出血，以及脑水肿等急性损伤要重点观察。组织学检查常只能作死因判断的辅助手段。另外，需尽早提取组织检材进行百草枯中毒的毒药物分析。对于晚期死亡者，由于外界因素的参与，如：医院抢救措施(洗胃、血液灌流等)对百草枯成分有显著的清除作用，以及自身代谢、毒药物检测手段限制等因素的影响，常难以再检出百草枯成分。本研究中晚期死亡者的组织中均未检出百草枯成分。因此，对于晚期死亡个体不应过于依赖毒药物检测结果。在参考死者生前病历资料基础上，根据尸检时较为特征的大体改变以及组织学检查(典型的肺纤维化及炎性变化、肺泡透明膜形成、炎性细胞浸润等)，并排除其他引起肺纤维化的因素，综合判断死亡原因。本文统计的百草枯中毒案例均为意外或自杀，但因样本数较少，尚不能完全排除是否存在他杀伪装中毒案件的可能性。此外还需警惕，死者生前及其家属有意或无意隐匿服用百草枯的情况，给案件调查带来困难。

综上，加强对案情、病历等前期资料的了解，掌握百草枯中毒及其他疾病的一般及特征性病理改变，加之细致的尸解观察，才能得出客观的鉴定意见。

[1] 杨华铮,邹小毛,朱有全,等.现代农药化学[M].北京:化学工业出版社,2013:758-762.

[2] 杜旭芹,宋玉果.对高致残率高死亡率中毒的职业防护——《职业性急性百草枯中毒的诊断》标准解读[J].中国卫生标准管理,2013,4(6):32-36.

[3] 张伟.41例百草枯中毒治愈患者临床资料分析[D].山东大学,2012.

[4] 周兰,徐达,汤鹏,等.百草枯中毒死亡的法医学鉴定分析4例[J].中国司法鉴定,2013,20(6):130-131.

[5] Yoon SC.Clinical outcome of paraquat poisoning[J]. Korean J Intern Med,2009,24(2):93-94.

[6] 阚歆,张潇云,董洁,等.百草枯在兔体内的毒物代谢动力学[J].中华劳动卫生职业病杂志,2010,28(10) :756-759.

[7] 夏世均,孙金秀,白喜耕,等.农药毒理学[M].北京:化学工业出版社,2008:419-421.

[8] 王辰,王建安,黄从新,等.内科学[M].3版.北京:人民卫生出版社,2015:1251-1253.

[9] Dinis-Oliveira RJ,Duarte JA,Sanchez-Nzvarro A,et al.Paraquat poisonings:mechanisms of lung toxicity,clinical features,and treatment[J].Crit Rev Toxicol,2008,38(1):13-71.

[10]Wang Q,Liu S,Hu D,et al.Identification of apoptosis and macrophage migration events in paraquat-induced oxidative stress using a zebrafish model[J].Life Sci,2016,157:116-124.

[11]Amirshahrokhi K,Khalili AR.Carvedilol attenuates paraquat-induced lung injury by inhibition of proinflammatory cytokines, chemokine MCP-1,NF-κB activation and oxidative stress mediators[J].Cytokine,2016,88:144-153.

[12]Li G,Yuzhen L,Yi C,et al.DNaseI protects against paraquat-induced acute lung injury and pulmonary fibrosis mediated by mitochondrial DNA[J].Biomed Res Int,2015:1-10.

[13]Zhi QM,Yang LT,Sun HC.Protective effect of ambroxol against paraquat-induced pulmonary fibrosis in rats[J].Intern Med,2011,50(18):1879-1887.

[14]Tyagi N,Dash D.Curcumin inhibits paraquat induced lung inflammation and fibrosis by extracellular matrix modifications in mouse model[J].Inflammopharmacology,2016,24(6):335-345.

[15]Kanchan T,Bakkannavar SM.Paraquat poisoning: analysis of an uncommon cause of fatal poisoning from Manipal, South India[J].Toxicol Int ,2015,22(1):30-34.

[16]Xu W,Wang L,Wang Q,et al.Paraquat poisoning followed by toxic epidermal necrolysis:a report of two cases and published work review[J].Dermatology,2015,231(3):209-212.

[17]陈杰,周桥,来茂德,等.病理学[M].3版.北京:人民卫生出版社,2015: 236-238.

[18]金晓光,代华平,庞宝森,等.博来霉素致大鼠肺纤维化模型肺组织的动态病理变化及其发生机制[J].中国病理生理杂志,2009,25(4):708-714.

[19]刘彤华,李维华,刘鸿瑞,等.诊断病理学第3版[M].北京:人民卫生出版社,2013:233-235.

[20]王思勤,潘金兵,马希涛.特发性肺纤维化25例临床病理分析[J].郑州大学学报(医学版),2009,44(3):665-667.

[21]中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组.特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2016,39(6):427-432.