美国对罕见病医疗器械的监管及其启示

王丽萍，刘清峰，刘洋

（上海健康医学院健康信息技术与管理学院，上海 201318）

美国对罕见病医疗器械的监管及其启示

王丽萍，刘清峰，刘洋

（上海健康医学院健康信息技术与管理学院，上海 201318）

随着社会的发展，各国都加强了对罕见病患者的关怀，治疗罕见病的医疗器械也引起了政府的重视。美国最早立法管理医疗器械，关于罕见病医疗器械的政策法规和监管均很完善。为了解美国罕见病医疗器械的监管，本文采用文献分析法，介绍美国人道主义器械豁免政策，分析其审批程序、监管措施及实施效果，并对我国罕见病医疗器械监管提出建议，如明确我国罕见病的定义和标准，鼓励企业进行罕见病医疗器械的研发；制定并完善罕见病医疗器械优先审批政策；改变监管职能，增进监管部门和生产企业的交流、协作与合伙；转变监管模式，加强医疗器械上市后的质量监管和控制；引导和支持生产企业平衡经济效益与社会效益。

卫生事业管理；罕见病医疗器械；美国；监管

0 引言

罕见病又称“孤儿病”，是指发病率极低的疾病。WHO将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65‰～1‰的疾病。美国在《罕见病药物法案》（Orphan Drug Act）中将罕见病定义为全国每年患病人数低于20万人（或患病人数比例小于1/1500）的疾病[1]。根据疾病症状及发病机制进行分类，罕见病有10余个大类，约7000种。目前，我国尚无官方的权威定义，我国罕见病诊治及药械等受经济、人口、社会保障水平等条件制约，还处于起步阶段[2]。1990年美国人道主义医疗器械豁免政策（Humanitarian devices exemption,HDE）出台，美国食品和药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration,FDA)在实践过程中不断的对政策进行改进，建立了全面、系统的人道主义医疗器械（英语:humanitarian use devices,HUD）审批规范，对相关利害关系人的权利义务进行明文规定，对罕见病医疗器械的发展具有重要意义。重视罕见病及罕见病医疗器械的研究，对维护罕见病患者健康权益具有重要意义。由于各国的定义的不同，故对罕见病医疗器械并不做概念用词上区分，本文认为人道主义医疗器械和罕见病医疗器械为同一含义，以美国HDE政策为例进行介绍，探讨其对我国的启示。

1 美国人道主义医疗器械评价及程序

1.1 美国人道主义医疗器械的定义

美国联邦法规第21卷814部分3条款定义的HUD是指定在治疗和诊断某种疾病或者状况时用于病患的医疗器械，这种疾病或者状况每年在美国受到影响或出现症状的人数不足4000人。此设备制造商的研发成本可能超过其影响的罕见病患者群体的市场回报，HDE制定的目的是对研发用于治疗或诊断罕见病的医疗器械企业进行激励[3]。

1.2 美国人道主义医疗器械豁免政策

美国食品药品监督管理局的下设机构“医疗器械和放射健康中心”（Center for Devices and Radio logical Health ,CDRH）是具体负责医疗器械相关业务。1990年美国颁布了《医疗器械安全法》（Safe Medical Devices Act，SMDA）中率先提出了HDE的审批途径，鼓励企业研发用于治疗或诊断罕见病的HUD。SMDA中提出将HUD纳入快速审批途径。

1.3 美国人道主义医疗器械注册监管流程

1.3.1 向食品和药品管理局提出HUD的免责申请

美国联邦法规第21卷814部分2条，HUD在上市前向食品和药品监督管理局提交申请，争取获得免于执行联邦食品、药品和化妆品法第514条和515条款中阐述的效果规定。

罕用产品研发办公室（Office of Orphan Products Development，OOPD）负责安排HUD的资格认定工作。生产商或者申请人需要提交资料到OOPD，资料中要证明人道主义医疗用途器械对病患不构成不合理的伤害风险，使用该器械可能带来的益处超过使用它泰来的伤害风险。

OOPD在收到HUD免责申请之后，主要从三个方面进行审核：（1）器械的适应症，确认该器械根据HUD定义中的范畴进行设计，用于治疗或者诊断罕见疾病或者症状；（2）目标人数；（3）是否符合科学原理。OOPD对于满足条件的申请人会在45天内发布是否通过申请的决定，并会告知是否需要补充材料。

1.3.2 HDE的上市前许可

HUD资格认定之后，为了获得上市批准，生产商或申请人需要向CDRH提交HDE申请。美国联邦法规第21卷814部分第2条中定义的HDE是一种上市前批准的申请，争取获得免于执行联邦《食品、药品和化妆品法案》第514和第515条款中阐述的效果规定。内设的医疗器械的评价办公室（Office of device Evaluation,ODE)，在收到豁免申请之后，对HUD作安全性、可能带来的健康益处和是否有可替代的器械产品等方面的审查，最终做出是否批准豁免的决定。经食品药品管理局批准人道主义器械免除申请就是允许该人道主义器械进入市场。

与传统的上市前审批（Pre-Market Approve,PMA）程序不同，豁免政策对临床实验数据做出了较宽泛的要求。因为HUD所针对的罕见病人群数量有限，不可能针对这类患者做大量的随机临床试验。通常在提出HDE申请是都会提供一些临床数据，申请人可以根据已有的参考文献进行相关证明，或只需要做小样本、非对照试验。

但获得HDE上市许可后，若有同样功效的医疗器械获得了PMA或上市前通告（Pre-Market Notification）510(k)，FDA将取消该器械的HDE上市许可。

2 美国人道主义医疗器械上市后监管

HDE途径缩短了器械产品上市前的审批时间，在效率和安全并重的前提下，要加强器械上市后的风险防控。根据联邦法规，美国机构伦理审查委员会( U.S.A Institutional Review Board，IRB)对HUD实施全程监管。

2.1 HUD的标签说明

FDA规定HUD产品上市后要确保满足某些标签方面的规定。必须在显著位置清楚地说明该器械属于人道主义用途的医疗器械，并备注尽管使用该器械治疗或者诊断某种具体的疾病或者状况得到了联邦法律的授权许可，但该器械仅可用于治疗患有特定疾病的患者和针对特定的适应症，并且具体使用的效果还没有显示出来。

2.2 HUD的持有者责任

生产厂商必须向FDA定期提交记录报告，报告内容包括：（1）出售和运送HUD的数量，以便于FDA判断该器械的使用人数是否超过规定；（2）器械使用机构的名称和地址等可供追溯的信息，汇报器械的临床经验等。（3）定期提供产品更新信息，以证明该HUD仍然有效，包括年度报告的形式向FDA报告安全信息。（4）HDU获批上市后，如果已经引起或者导致死亡、严重伤害或者发生了故障，可能会引起死亡和严重伤害时，生产厂商须将情况及时上报至FDA。

2.3 HUD的使用者责任

在获得IRB批准前，HDE持有者不得向任何机构运送HUD，以确保没有用于诊治病人或者植入病人体内。所有HUD的使用都须经过IRB的事前审查和批准。医生使用HUD前，也必须取得IRB的批准，并且确保HUD一直保持IRB的持续批准。特殊情况下，医生可以不经过IRB授权而先行使用，但须在5天内告知IRB。

医生必须遵守所有IRB有关使用HUD的规定，并且向病人提供HUD的信息说明。医生必须根据联邦法规第21卷803条款有关医疗器械报告机制的规定，通报严重的不良事件和死亡事件。FDA建议医生从病人那里获得知情同意，并确保遵守合理的病人保护措施，例如制定监护病人的时间表，考虑病人的特殊需求和有关该器械风险和效果的有限信息。任何标签以外的用途，在使用以后都应该向IRB和HDE持有者提交报告。

3 器械豁免政策带来的效果分析

美国HUD豁免途径对经过豁免政策上市的罕见病器械是巨大的扶持，食品和药品管理局可以依托政策支持，进行全环节加快审评和审批的效率，比如可以优先进行技术的审评，优先进行行政许可的审批，缩短了罕见病器械产品的上市时间，保证相应研发成果和产品能够尽快应用于临床患者使用。

3.1 为器械企业减轻负担，促进了罕见病器械的临床应用，造福罕见病患者

罕见病器械的研发和生产成本与预期收益相比悬殊巨大，企业没有研发生产动力，罕见病患者的治疗用器得不到满足。豁免政策相对于传统器械审批程序具有优越性，可以享受免除大额的评审费用，可以享受临床豁免政策，可以缩短上市周期，大大节省了企业的研发及生产成本，为产品应用于临床提升了效率，激励作用效果明显。因此，罕见病医疗器械的研发和生产美国一直优于其他国家，值得我们学习借鉴。

3.2 加强了上市后监管，政策配套且完善，确保了器械安全性和有效性

美国联邦法律对医疗器械很罕见病医疗器械的审批和监管做了严格的规定，食品和药品管理局审查严格，且严格监管人道主义器械免除批准持有者的责任、医生的责任、机构审议委员会的责任，权责明确，监管和责任人主体清晰，不会出现监管不明，责任不清的问题。

同时， 政策中还明确规定，一旦HDE经过了上市许可，但之后若有有和此HDE临床作用相同的非经HUD途径上市，意味着经PMA或上市前通告（Pre-Market Notification）即510（K），那么将取消该器械的HDE上市许可。

4 美国器械豁免政策及监管对中国的启示

4.1 明确我国罕见病的定义和标准，鼓励企业进行罕见病医疗器械的研发

我国要尽快研究和明确罕见病的定义和标准，并据此确定我国常见罕见病医疗器械的范围，鼓励罕见病及罕见病相关器械的研发。开展全国或区域性的罕见病流行病学调查，为罕见病医疗器械提供基础数据支撑，鼓励企业承担社会责任，配合政府进行罕见病的药械的研发。

4.2 制定并完善罕见病医疗器械优先审批政策

我国至今尚无罕见病防治的法律保障体系。原审批政策时间较长，程序较多，不利于企业投身于利润较低的罕见病器械研发和生产。为了更好的激励企业关注并研发生产用于罕见病的器械，我国借鉴了FDA的作法，于2017年1月1日开始实行《医疗器械优先审批程序》，其中规定了“对诊断或治疗罕见病、恶性肿瘤且具有明显临床优势的医疗器械等进行优先审批”。但应研究如何加强完善优先审批的项目，加快审评审批效率等政策执行细节问题。同时，也应配套相应的财政或税收等方面给予优惠政策。

4.3 转变监管模式，重视器械上市后监管体系的完善

我国医疗器械监管机构可以改变单一的监管职，加强内部合作，即监管机构、政府与一些私立机构的合作。主动增进和企业的沟通[4]，加强政府和企业间的联系，更好地行使刑侦职权，服务企业的发展需要，扶持和鼓励罕见病药械企业的生产积极性。

同时，更重要的是突出强调产品上市后的监督和管理，优先审批带来高效率的同时也带来了高风险，事后监管对于确保产品安全有效性至关重要，我国要探索改进现行的注册办法，参考美国和其他国家，更加重视备案管理和上市后监管，借鉴FDA设置的产品反馈环节，加强产品患者、持有者、医生和操作者的反馈机制，更好的优化产品的性能。

4.4 重视价值导向，引导和支持生产企业平衡经济效益与社会效益

我国罕见病医疗器械的研究滞后和进展甚慢的现状与以“成本效益分析”为分配基础的观念长期主导我国卫生资源分配理念有关。由于忽视公正原则，在以“经济效益”为目标的市场中，罕见病患者和孤儿药械因消费人群少、成本高、无利可图而无人问津。在市场失灵的情况下，政府的主导作用又未能充分体现。罕见病患者作为社会中的弱势群体应当给予的公正补偿和惠顾未能实现。

[1] http://rarediseases.info.nih.gov.

[2] http://www.nhfpc.gov.cn.

[3] http://www.fda.gov.

[4] 李少博,常峰.美国人道主义器械豁免政策分析-基于与传统医疗器械审批方式比较[J].现代商贸工业,2015（4）184-185.

The Supervision of American Medical Devices for Rare Diseases and Enlightenment

WANG Li-ping, LIU Qing-feng, LIU Yang
(School of Health Information Technology and Management, Shanghai University of Medicine&Health Sciences, Shanghai,201318, China)

With the development of society,countries have strengthened the care of rare patients, the government, research institutions and enterprises have aroused attention to the treatment devices of rare diseases. The first legislation to manage medical devices in the United States,Policies and regulations on rare diseases of medical devices and regulation are perfect.In order to understand the regulation of medical devices in the United States,in this paper, we use literature analysis to introduces the humanitarian devices exemption policy proposed by FDA,analysis of its approval, regulatory processes and implementation results,suggestions on the supervision of rare disease medical devices in China.For example,Pay attention to rare disease research,Strengthening the research and development of medical devices for rare diseases;Improve the examination and approval procedures, promulgation the policy of rare disease medical device priority approval;change the regulatory function, enhance the communication and cooperation between regulators and manufacturers;change the supervision mode and strengthen the quality supervision and control of medical devices;Guide and support production enterprises to balance economic and social benefits.

Health management;Medical Devices for Rare Diseases;American;Supervision

10.19335/j.cnki.2096-1219.2017.02.02

中国药品监督管理研究会资助课题（课题编号：CSDR-QXJG-2016-0003）

王丽萍（1983），女，助理研究员，主要研究方向为社会医学与卫生事业管理。