发达国家医疗器械第三方技术审评综述

刘洋，王丽萍，刘清峰

(上海健康医学院健康信息技术管理学院，上海 201318)

发达国家医疗器械第三方技术审评综述

刘洋，王丽萍，刘清峰

(上海健康医学院健康信息技术管理学院，上海 201318)

为给我国医疗器械第三方审评提供支撑，运用文献分析法综述了发达国家的医疗器械第三方审评的做法；分析了美国、欧盟、日本、澳大利亚和加拿大的医疗器械产品类别和风险,结论表明发达国家医疗器械第三方审评监管在审评权限、范围、管理、法律地位和上市后的安全措施等方面有所不同。

医疗器械；第三方审评；技术

1 发达国家第三方技术审评概况

1.1 美国

美国是最早设计医疗器械市场准入制度的国家，其审评制度的设计也最有典型性。1996年以前，根据美国法律，企业必须向美国食品药品监督管理局（简称FDA）递交医疗器械技术资料，证明拟上市医疗器械是安全、有效的方可在美国境内上市，即所谓的上市前通告。FDA在审核资料时，由美国政府FDA官员直接审评并做出判断。政府直接审评资料的缺陷就是审评速度慢、效率低，一旦获准上市医疗器械出现了质量问题，政府还要承担审评把关不准的责任。

1996年，美国国会通过了《医疗器械现代化法案》，授权FDA引入第三方技术机构开展医疗器械技术资料审评工作，加快医疗器械审评上市速度。FDA授权给第三方机构审核不属于植入式医疗器械、支持或维护生命设备且不需要进行人体临床研究的部分产品（I类和II类需要完成510(K)申报方能进入美国市场）。FDA引入第三方审核试点至今已经过20年的时间，第三方审核工作也逐渐成熟。第三方审核的医疗器械种类不断增加。第三方审核的种类从1996年试点15种，到2013年12月增加到670多种。基本达到了美国国会设立第三方审核方式的预定目的[1]。

1.2 欧盟

欧洲委员会（European Commission）于1988年开始讨论制定统一的医疗器械管理法规，适应欧盟统一大市场的需要，对医疗器械实行统一的市场准入管理。欧盟在1990年、1993年、1998年先后发布了三个医疗器械指令（Directive），第一，《有源植入医疗器械指令》(AIMDD，Council Directive 90/385/EEC)。自1990年6月开始申报有源植入医疗器械上市前审批，取得允许使用CE标志的证书。第二，《医疗器械指令》 (MDD，Council Directive93/42/ EEC)。自1993年申报除有源植入医疗器械以外的第二、第三类医疗器械的上市前审批，取得允许使用CE标志的证书。第三，《体外诊断医疗器械指令》(IVDD，Council Directive 98/79/ EEC) 。自1998年开始申报第二、第三类体外诊断试剂和仪器的上市前审批，取得允许使用CE标志的证书。要求欧盟各成员国将这三个指令转化为各国自己的法律，遵照执行[2]。

欧盟利用三个医疗器械指令监督管理医疗器械。指令对医疗器械的市场准入和上市后监督完全交由社会第三方认证机构（称作“公告机构”）实施。欧盟各成员国按照标准委任公告机构，并根据认证机构认证的能力确定其认证的范围。欧盟委员会在欧共体公报上公布这些机构的名单，如挪威的DNV、德国的TÜV、瑞士SGS、英国INTERTEK、BSI及法国BVQI等认证机构。当认定所评估的医疗器械符合指令要求时，该医疗器械产品方可批准CE标志，并开始在欧盟市场中流通和使用。

1.3 日本

日本于2005年4月正式实施《药事法》。该法将日本市场上的医疗器械分为三类：一般医疗器械、控制类医疗器械和严格控制类医疗器械。医疗器械的审批、监督管理由厚生省（MHLW）负责。厚生省不仅要批准产品的生产，还要批准产品入市销售，获得认证机构认证的医疗器械才可以在日本上市销售。对于一般医疗器械危险极低不要求入市批准；对严格控制类医疗器械要求入市批准；对“控制类医疗器械”产品采用市场准入制，引入第三方认证。拥有入市批准的公司直接向第三方机构申请入市销售许可，第三方机构通过审查生产厂提交的文件或对生产场所进行实地调查来确定所申报的医疗器械是否符合厚生省所颁布的认证标准，比如，ISO13485质量控制标准，如果证实是符合的，生产厂或者进口者就可以销售已经获准许的医疗器械产品。此外，在认证后，第三方机构要定期审验生产厂质量控制标准的情况[3]。

1.4 加拿大

加拿大于1985 年通过《食品药品法》，对食品、药品、医疗器械、化妆品和天然健康产品实施管理。1998 年7 月1日实施《医疗器械管理条例》，将医疗器械进行分类管理，分为I、II、III、IV 四个类别，I 类器械为最低风险，IV 类器械风险为最高。加拿大对医疗器械管理实行产品注册制度。随着产品风险的增加，产品注册要求逐级增多。加拿大的医疗器械上市前审查实行注册结合第三方质量体系审查的方式。即第II、III、IV 类医疗器械生产企业在申请注册时，需提交医疗器械质量管理体系认证证书。ISO13485医疗器械质量管理体系标准作为医疗器械在加拿大市场进行合法商业销售的先决条件，该证书由加拿大医疗器械认证认可机构（Canadian Medical Devices Conformity，CMD-CAS）认可的第三方机构出具。2003年11月1日前生产的II类、III类和IV类医疗器械的企业必须建立ISO13485质量管理体系，其产品才能在加拿大市场合法商业销售。这与美国FDA产品注册加上现场审查(GMP审查)不同，也与欧洲的第三方公告(CE认证)有所区别[4]。

1.5 澳大利亚

澳大利亚于1987 年开始管理医疗器械。1989 年通过《治疗品法案》对医疗用品进行管理，为治疗品的全国统一管理提供了法律依据。1990年正式成立治疗品管理局(TGA，Therapeutic Goods Administration) 直属联邦卫生和老龄部(Commonwealth Department of Health and Ageing)负责管理药品、医疗器械以及其它治疗品。2002年澳大利亚颁布了《治疗品（医疗器械） 法规》。根据产品的预期用途、风险级别以及对人体的侵害程度，澳大利亚政府将医疗器械按照风险等级由低到高分为5 类： I类、 IIa类、IIb类、 II类和有源植入性医疗器械 (AIMD)（The Global Harmonization Task Force, GHTF全球协调工作组)分类中，有源植入性医疗器械为D 类）。澳大利亚上市的医疗器械分为三类管理：豁免、备案和注册，经过审查批准的产品才能在市场上销售。对列入不同目录的产品实施不同的管理，低风险企业采取自我评估、高风险由政府审批的方式，突出了对高风险产品的重点管理[5]。

2 发达国家医疗器械产品类别与审查形式

2.1 根据医疗器械产品应用的风险程度进行分类

风险控制与管理，将医疗器械分为三类、四类或者五类。美国医疗器械分为三类：I类普通管理产品、II类“普通+特殊管理”产品和III类“上市前审查管理”产品。欧盟将医疗器械指令 (EC-Directive 93/42/EEC)中适用的医疗器械产品按其性质、功能及预期目的不同划分为I、IIa、IIb、III四个类别，分别属于低风险性(I)、中度风险性(IIa、IIb)和高度风险性医疗器械(III)。体外诊断医疗器械分类有所不同，分为风险较高的列表形式在医疗器械指令的附录文件内、自我检测器械和其他体外诊断器械。日本则将医疗器械分为一般医疗器械、控制医疗器械和严格控制医疗器械。加拿大将医疗器械进行分类管理分为I、II、III、IV 等4个类别。澳大利亚将医疗器械按照风险等级由低到高分为5 类： I类、 IIa、IIb类、II类和有源植入性医疗器械 (AIMD)。

2.2 根据风险高低确定审查形式

对于风险较高的产品，发达国家一般采取上市前审查制度。对于美国而言，第三方认证依据的是医疗器械标准，而欧盟公告机构审查依据的是法规。美国选取部分中低风险产品授权给第三方机构进行技术审评，并不具有行政许可权。欧盟指令对医疗器械的市场准入、上市后监督完全交由第三方机构（公告机构）实施。欧盟CE证书是产品市场准入法律有效文件，证明医疗器械产品是依据“xxx指令”审查的，符合使用CE标志的要求。日本、加拿大的医疗器械上市前审查引入质量体系审查。加拿大将医疗器械ISO13485；2003质量管理体系作为在其市场进行合法商业销售的先决条件。日本要求拥有入市批准的公司直接向第三方机构申请入市销售许可，第三方机构确定生产厂所申报的医疗器械是否符合厚生省所颁布的标准。

3 发达国家第三方技术审评模式的评价

3.1 审评权限

国际上第三方机构所履行的职责和审评权限并不一致。以美国为代表的国家，第三机构只有审评权，也就是第三机构只能给出审评结论和建议，准许产品上市与否的最终权利在政府部门。欧盟则不同，其第三方机构不但承担注册资料的审评，还直接拥有决定产品能否上市的权利，可以直接给申报主体颁发产品准入证明。

美国FDA将部分中等风险的医疗器械产品的技术审评任务授权给第三方机构审评，增加了生产企业选择审评的途径。根据第三方的审评报告审批医疗器械,企业生产的医疗器械可以快速进入市场，使得美国FDA可以集中力量来审评高风险产品。FDA也会对由第三方机构的审核项目进行复审，确保第三方机构相关审核工作符合法规要求并且记录了过程。美国FDA也会按照《食品药品及化妆品法案》第 704条款的规定，对发现第三方机构和申报者之间存在着利益关联启动撤销第三方审核机构资格的调查程序。

与美国模式不同,欧盟监管部门让第三方机构执行医疗器械的审批权。欧盟各成员国负责指定第三方机构，经其所在成员国的相关认证机构认可后成为公告机构，可对93/42/EEC适用的医疗器械全部或部分产品进行审核、发证和监管。生产企业自由选择第三方机构，通过审评的医疗器械产品持公告机构的认证即可上市[6]。虽然欧盟公告机构具有审批权自主权，但是，公告机构的审查尺度、审查人员的专业水平的高低与公告机构间的竞争关系会影响欧盟各成员公告机构审查结果的一致性。

3.2 审评范围

审评范围指的是第三方机构能对哪些医疗器械产品的注册资料进行审评。美国、日本、加拿大等政府都是规定中低风险的医疗器械交由第三方机构审评，高风险的医疗器械资料审评仍由政府直接审评。我国做法也是对医疗器械实行分类管理，依据风险大小划分为三类，一类器械实行备案制，二类器械由省级药监部门注册，三类和进口器械由国家食药监局直接注册。相应审评工作也由同级审评中心承担。

3.3 对第三方机构的管理

在对第三方机构管理方面，发达国家一般考虑以下几个方面：第三方机构的授权资质、申请程序、退出程序；防止第三方机构与申报主体发生利益关联、再培训制度、报告制度、接受检查制度、信息公开制度、纠错程序制度以及惩罚制度。

3.4 法律地位

发达国家首先确立了第三方机构拥有合法的地位，而后将第三方技术机构引入到医疗器械技术资料审评领域中。美国、欧盟、日本等国家的医疗器械监管体制大都是垂直管理模式，简单说就是中央政府在全国范围内直接管理医疗器械的审评与审批工作。要么第三方审评根据评断意见直接做出是否准许该产品上市的结论（如欧盟），要么第三方将审评意见提交到政府药监部门（如美国）作为政府对该产品评判上市的依据[7]。

3.5 上市后的安全措施

随着科技技术的不断进步，公司环境处于不断的变化，上市之后的医疗器械产品的缺陷和不足会逐渐暴露出来。美国、欧盟等发达国家采取质量体系检查、追溯制度、不良事件报告和召回制度解决这些问题。 比如，美国FDA一般每4年对I类产品质量体系检查一次，每2年对II、III类产品的质量体系检查一次。若发现问题，FDA可随时对生产企业进行检查，并采取诸如警告信、产品扣押与产品召回等处罚方式。其他发达国家也有类似的做法[8]。

[1] 刘清峰.美国FDA第三方机构审核510(k)及启示[J].中国科技论文在线 2014.

[2] 国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心.欧盟医疗器械监管模式简介[OL]. 2008-12-11.http:// www.cmde.org.cn/CL0033/612.html?security_verify_ data=313336362c373638.

[3] 赵静. 日本新医疗器械管理体系[J].中国医疗器械杂志, 2005,29(1):43-45.

[4] 张斯璐，徐亮，袁鹏等.关于加拿大医疗器械监管的探讨[J].中国医疗器械信息, 2013(4):20-26.

[5] 李爽, 宓现强. 澳大利亚医疗器械监管概述[J].中国医疗器械信息,2009,15(6):46-48.

[6] 常永亨.欧盟的医疗器械市场准入与第三方认证的区别[J].中国医疗保险, 2010,34(3):42-43.

[7] 鄢可书, 张成岗, 王兰明.技术审评风险及社会治理路径探索——基于医疗器械技术审评的考察[J].中国科技论坛, 2016(8):102-108.

[8] 国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心审评三处.美国医疗器械监管模式简介[OL]. 2008-12-11.http:// www.cmde.org.cn/CL0033/617.html.

A Review of the Third Party Technical Review of Medical Devices in Developed Countries

LIU Yang, WANG Li-ping, LIU Qing-feng
(School of Information Technology and Management, Shanghai University of Medicine & Health Sciences, Shanghai 201318, China)

Objective In order to provide the support for the third-party review of medical devices in China, the thirdparty review of medical devices in developed countries is reviewed by literature analysis. The categories and risks of medical device products in the United States, EU, Japan, Australia and Canada are analyzed. Results The conclusion shows that the third party review and supervision of medical devices in developed countries are different in terms of review authority, scope, management, legal status and post - market security measures.

Medical equipment; third party review; technology

10.19335/j.cnki.2096-1219.2017.02.01

中国药品监督管理研究会资助课题（课题编号：CSDR-QXJG-2016-0003）

刘洋（1976），男，讲师，博士，研究方向为医疗器械监督管理与产业政策分析。