阿尔茨海默病药物联合治疗的新进展

于会艳 赵 程 秦 斌

（北京医院神经内科 北京 100730）

阿尔茨海默病药物联合治疗的新进展

于会艳 赵 程 秦 斌

（北京医院神经内科 北京 100730）

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是老年最常见的痴呆类型之一，日益增高的患病率给个人、家庭和社会带来沉重负担。目前临床用于阿尔茨海默病的治疗药物主要包括两类：胆碱酯酶抑制剂（Cholinesterase inhibitors，ChEIs）和N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体拮抗剂（美金刚）。随着疾病逐渐加重，联合两种不同作用机制的药物进行治疗已成为趋势。本综述着重回顾了既往发表的胆碱酯酶抑制剂和美金刚联合治疗的相关研究，包括作用机制、疗效、安全性和药物经济学等方面，探讨药物联合治疗的重要性。

阿尔茨海默病；胆碱酯酶抑制剂；美金刚；药物联合治疗

据统计，截至2015年，全球痴呆患者人数已达4680万，预计2030年将达7470万，2050年将会超过1.135亿[1]。我国65岁以上人群中痴呆患病率为7.2%，高于6.2%的全球平均水平，患病总数1500万，占全球1/4，其中阿尔茨海默病超1000万，相当于全球发达国家痴呆人数的总和。且痴呆患病率随年龄而增加，65岁以下为4%，65岁-74岁为15%，75岁-84岁为44%，85岁或以上达58%，防治形势非常严峻[2]，给社会和家庭带来沉重的负担。

虽然近十年来进行了多项阿尔茨海默病的研究，但是阿尔茨海默病治疗的药物研发尚未取得重大进展。目前被批准用于治疗阿尔茨海默病的药物仅有胆碱酯酶抑制剂（ChEIs；包括多奈哌齐，卡巴拉汀，加兰他敏等）和N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂（美金刚）。2014年一项研究[3]比较了多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚四种药物对改善轻中度阿尔茨海默病患者精神行为症状（behavioral and psychological symptoms of dementia,BPSD）单药治疗的疗效，结果显示，在改善精神行为症状方面，美金刚和卡巴拉汀疗效更优。

为了进一步改善和巩固疗效，探讨胆碱酯酶抑制剂和美金刚联合治疗成为目前临床研究和实践的治疗策略之一。联合治疗方案是否可行？哪些患者需要采用联合治疗？联合治疗的费用如何？这些问题尚未有确切答案。本综述旨在通过回顾已发表的胆碱酯酶抑制剂和美金刚联合治疗相关研究，结合国际最新指南，为阿尔茨海默病临床联合治疗策略提供循证依据。

笔者检索了Pubmed及CNK I数据库，纳入1995年1月1日至2017年2月23日期间胆碱酯酶抑制剂和美金刚联合治疗的所有临床研究、综述和临床指南。检索词为“美金刚（m em a nt i ne）”“多奈哌齐（d o n e p e z i l）”“卡巴拉汀（r i v a s t i g m i n e）”“加兰他敏（ga la nt a m i ne）”及“联合（combination）”。共检索到符合策略的英文文献35篇，中文文献 25篇。

1 临床前研究探索联合治疗可能作用机制

美金刚和胆碱酯酶抑制剂分别通过拮抗NMDA受体和抑制胆碱酯酶活性来发挥作用，两者的作用机制不同，联合治疗优于单药治疗的结果或许并不令人吃惊。一项临床前研究[4]评估了多奈哌齐联合美金刚在大鼠体内对海马乙酰胆碱水平的影响，结果显示联合美金刚治疗可以显著增加乙酰胆碱（Acetylcholine，Ach）水平，并且显著高于美金刚和多奈哌齐分别单用时导致的乙酰胆碱增加的总和，该结果提示美金刚和多奈哌齐除分别作用于两种不同的神经递质传递系统，在两者联合治疗时可能发挥协同作用，增强乙酰胆碱的释放。此外，2017年一项最新的动物研究显示[5]，美金刚联合多奈哌齐治疗可通过介导增强5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和钙/钙调素依赖的蛋白激酶（Ca2+/calmodulin-dependent protein kinases or CaM kinases，CaMKII）活性，从而改善小鼠的精神行为样症状。

2 国内研究现状及国际指南

目前国内也有一些探索联合治疗方案的研究，但大部分研究样本量较小。纳入样本量最多的一项研究[6]比较了98例阿尔茨海默病患者采用联合治疗和多奈哌齐单药治疗两种方案在认知功能和日常生活能力（Activity of Daily Life，ADL）方面改善的差异，结果与国际研究结论类似，美金刚联合多奈哌齐治疗组显著改善认知功能以及日常生活能力评分，优于多奈哌齐单药治疗组。2016年，有国内学者对国内进行的6项联合治疗的随机双盲对照研究进行了系统回顾，由于纳入文献质量及偏倚，结果并未显示美金刚联合胆碱酯酶抑制剂治疗在改善认知和日常生活能力方面的显著优势，但进一步证实了联合治疗在改善精神行为症状方面显著优于单药治疗[7]。这提示我国目前进行的联合治疗研究样本量较少，研究方法也有待进一步改进。

2015年欧洲神经科学联盟-欧洲神经病学会/欧洲神经病学协会（The European Federation of Neurological Societies and European Neurological Society，The European Academy of Neurology，EFNS-ENS/EAN）颁布了首项有关中度及重度阿尔茨海默病联合治疗的指南[8]。该指南汇总分析了四项有关胆碱酯酶抑制剂联合美金刚治疗的大型随机双盲对照研究，结果显示联合治疗方案相较于胆碱酯酶抑制剂单药治疗可显著改善认知功能、精神行为症状和临床整体印象，且并不增加不良反应。基于以上结果，该指南推荐胆碱酯酶抑制剂与美金刚联合应用于中度及重度阿尔茨海默病患者，尤其强烈推荐用于出现明显精神行为症状的重度阿尔茨海默病患者。

2014年FDA批准了固定剂量多奈哌齐联合美金刚缓释剂型用于中度及重度阿尔茨海默病患者的治疗。2016年一项综述显示，与胆碱酯酶抑制剂单药治疗相比，多奈哌齐联合美金刚缓释剂型在多个领域有更多获益，并且可以延缓患者入住养老院的时间[9]。此外，该种剂型服药方便，尤其对吞咽困难、依从性差和无照料者的患者，这为联合治疗的临床实践提供了更多的依据。

3 胆碱酯酶抑制剂和美金刚联合治疗临床研究

3.1 轻度及中度阿尔茨海默病治疗

对于轻度及中度阿尔茨海默病患者联合治疗方案，已有两项随机双盲对照研究以及一项开放性研究对此进行了探索。2008年Anton P.Porsteinsson等人进行的一项随机双盲对照研究[10]是首项在轻度及中度阿尔茨海默病患者中进行的联合治疗研究。该研究纳入了433例患者，治疗24周，结果显示胆碱酯酶抑制剂联合美金刚治疗组与胆碱酯酶抑制剂单药治疗组相比，并未显示出明显获益。

然而，2011年一项纳入147例轻度及中度阿尔茨海默病患者治疗24周的开放性研究[11]显示，卡巴拉汀联合美金刚治疗组与卡巴拉汀单药治疗相比，在Cohen-Mansfield激越量表（Cohen-mansfield agitation inventory，CMAI）评分改善方面有显著优势。2013年发表的一项小样本同样显示，多奈哌齐联合美金刚治疗与多奈哌齐单药治疗相比，可显著改善神经精神科问卷（Neuropsychiatric inventory，NPI）和CMAI评分[12]。但2015年一项meta分析[13]显示，对于早期阿尔茨海默病患者联合治疗获益尚不确定。对于轻度及中度阿尔茨海默病患者联合治疗方案并未一致性地显示出优于胆碱酯酶抑制剂单药治疗的获益，可能是由于在疾病早期患者症状较为稳定，较难看到两种治疗方案之间较小的差异，尽管有两项研究均显示美金刚联合胆碱酯酶抑制剂治疗可显著改善精神行为症状。

3.2 中度及重度阿尔茨海默病治疗

由于阿尔茨海默病神经退行性病变不断进展的自然病程，目前可选择的药物治疗疗效有限。因此，已有很多研究致力于阿尔茨海默病药物联合治疗的临床疗效评估。

最早的联合治疗研究探索源于2003年，一项纳入了158例患者的观察性研究采用美金刚联合胆碱酯酶抑制剂治疗痴呆患者。研究结果显示，在治疗4个月后，54%患者症状改善，39%的患者症状稳定；且无严重药物不良反应报告。该研究首次证明联合治疗对痴呆患者的疗效和耐受性[14]。然而该研究没有采用客观的评估量表对疗效进行评估，且没有针对不同疾病严重程度进行亚组分析。

2004年发表于美国医学会杂志（The Journal of the American Medical Association，JAMA）的一项研究是首个针对中度及重度阿尔茨海默病患者进行的药物联合治疗研究。该研究纳入了404例中度及重度阿尔茨海默病患者，在接受稳定剂量胆碱酯酶抑制剂治疗的基础上，分别加用美金刚或安慰剂治疗24周，并分别使用了针对认知功能、精神行为症状和日常生活能力的客观评估量表。研究结果表明，联合治疗组患者在各方面的获益均优于单用胆碱酯酶抑制剂治疗组[15]。后续有多项在中度及重度阿尔茨海默病中进行的联合治疗研究均证实了该研究的结论[16-22]。

然而，2012年一项研究却呈现出与既往研究相反的结果。该研究结果显示，美金刚联合多奈哌齐治疗与多奈哌齐单药治疗相比无显著额外获益[23]。此项研究发表之后，无疑给联合治疗带来更多争议，但是随后相继有多位学者发表述评，指出该研究可能存在某些设计和统计效能不足等方面的缺陷[24-26]，如总体样本量偏小导致统计效能不足、研究脱落率过高（总脱落率为41%）以及主要终点的评估指标选择导致的偏倚等。因此，该项研究并未影响后续中度及重度阿尔茨海默病联合治疗研究的进行。

2014年一项在中度及重度阿尔茨海默病患者中进行的研究除了评估症状改善外，还采用了Zarit照顾者负担量表日文版（Japanese-Zarit Burden Interview，J-ZBI）对照护者负担进行评估，并采用近红外光谱技术（Near infrared spectrum instrument，NIRS）对患者脑血流量进行测定。结果显示，胆碱酯酶抑制剂联合美金刚治疗组患者症状改善显著优于胆碱酯酶抑制剂单药治疗组，且J-ZBI评分，额上回脑血流量改善也显著优于单药组[27]。

2015年，一项纳入7项随机双盲对照研究共2182例阿尔茨海默病患者的meta分析结果显示，在中度及重度阿尔茨海默病患者中，联合治疗可全面改善患者各项症状和功能[13]。在一项2015年发表的真实世界临床研究中，美金刚联合多奈哌齐或加兰他敏治疗可分别改善患者认知功能和精神行为症状，优于胆碱酯酶抑制剂单药治疗[28]。

3.3 联合治疗安全性研究

临床研究表明，美金刚与胆碱酯酶抑制剂联合应用，安全性和耐受性均良好，与安慰剂相比，联合治疗与胆碱酯酶抑制剂单药治疗不良事件发生率类似，两组之间无显著统计学差异；且联合美金刚的治疗组由于不良事件而导致退出临床试验的比例有减少的趋势[15]。从机制上分析，由于胆碱酯酶抑制剂类药物的外周胆碱能样作用，可导致常见的恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状，美金刚除主要拮抗占人体70%的中枢NMDA受体外，另外还具有中度拮抗5-羟色胺受体第3亚型（5-HT3）作用[29]，5-HT3受体拮抗剂具有抗呕吐的作用，临床常用来预防和治疗恶心与呕吐，因此联合使用时能够减轻胆碱酯酶抑制剂所致胃肠道不良反应，减少由于耐受性问题导致退出治疗的可能性。

4 胆碱酯酶抑制剂和美金刚联合治疗药物经济学研究分析

目前已有多项研究针对联合治疗方案进行了药物经济学分析。2011年发表的一项研究比较了胆碱酯酶抑制剂单用和联合美金刚治疗的经济学负担和患者质量调整生命年（Quality-adjusted life years，QALY）的获益[30]。研究结果表明，无论从患者个人角度，还是从社会及医疗保健系统角度看，联合治疗方案均优于单药治疗方案。从患者角度来看，联合治疗方案比单药治疗可多获得0.26个质量调整生命年，而社会和医疗系统分别少花费21391和30512加拿大元（七年内）。

2012年瑞士学者发表了一项类似的研究[31],研究结论表明从医疗系统角度出发，联合治疗方案在5年内为每位痴呆患者节约了27655瑞士法郎，每质量调整生命年内节约花费248895瑞士法郎。2013年法国学者进行的一项研究[32]表明，初诊后单用胆碱酯酶抑制剂类药物治疗，患者平均需4.57年开始入住养老院，而接受联合治疗的患者平均需要5.54年才入住养老院，即联合治疗使患者入住养老院的平均时间推迟0.98年，相当于0.25个质量调整生命年（单用胆碱酯酶抑制剂类药物治疗的质量调整生命年约3.11，而联合治疗的质量调整生命年约为3.27）；此外，联合治疗方案相较胆碱酯酶抑制剂单药治疗在社会和医疗系统花费方面分别节约3318和8341欧元。

2015年美国学者进行的一项研究[33]也分别从社会和医疗系统角度分析了联合治疗方案的成本效益。研究结果表明，较胆碱酯酶抑制剂单药治疗，胆碱酯酶抑制剂联合美金刚治疗可提供更好的临床获益和更低的费用消耗。从社会角度和医疗系统角度来看，对每位患者而言，美金刚联合胆碱酯酶抑制剂可分别节省18355和 20947美元的费用，同时平均增加0.12 和 0.13个质量调整生命年。联合治疗患者在家生活的平均时间延长4个月，并延缓了病程进展。

综合上述研究的结论，美金刚联合胆碱酯酶抑制剂治疗与单独胆碱酯酶抑制剂治疗相比更加节约成本，可降低患者本人、社会以及医疗系统的花费，增加质量调整生命年。

5 .总结及展望

综上所述，美金刚和胆碱酯酶抑制剂是治疗阿尔茨海默病最常用的两类药物，两者作用机制不同，联合治疗时具有潜在的协同效应。大量临床研究显示，中度及重度阿尔茨海默病患者采用美金刚和胆碱酯酶抑制剂联合治疗方案在各方面的临床获益优于胆碱酯酶抑制剂单药治疗，固定剂量多奈哌齐与美金刚缓释剂型联合的药物也为联合治疗提供了新的依据。但对于轻度阿尔茨海默病患者，伴有BPSD症状可能更适合联合治疗，应尽早采取联合治疗。对于阿尔茨海默病患者，除根据疾病严重程度判断联合用药时机之外，需要对患者进行随访，当患者临床症状进展较快时，提倡联合使用两种药物，以延缓疾病进展，减少患者个人及社会、医疗系统疾病负担。

[1] World Alzheimer's Disease Report 2015.The Global Impact of Dementia: An Analysis of Prevalence, Incidence, cost and trends. 2015:London.

[2] 田金洲，王永炎等. 中国痴呆诊疗指南[M].2012, 北京: 人民卫生出版社.

[3] Cumbo, E. and L.D. Ligori. Differential effects of current specific treatments on behavioral and psychological symptoms in patients with Alzheimer's disease: a 12-month, randomized,open-label trial. J Alzheimers Dis, 2014. 39(3):477-85.

[4] Ihalainen, J., et al. Effects of memantine and donepezil on cortical and hippocampal acetylcholine levels and object recognition memory in rats. Neuropharmacology, 2011. 61(5-6): 891-9.

[5] Yabuki, Y., et al. Combined Memantine and Donepezil Treatment Improves Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia-Like Behaviors in Olfactory Bulbectomized Mice.Pharmacology, 2017. 99(3-4): 160-171.

[6]郭忠伟，陈杏丽. 美金刚联合多奈哌齐治疗中重度阿尔茨海默病的研究[J]. 中华全科医学,2014. 12(5): 755-757.

[7]杜爱玲，陈雷音等. 中国美金刚联用多奈哌齐治疗阿尔茨海默病疗效的meta分析[J]. 中国老年学杂志, 2016. 36(21): 5413-5416.

[8] Schmidt, R., et al. EFNS-ENS/EAN Guideline on concomitant use of cholinesterase inhibitors and memantine in moderate to severe Alzheimer's disease. Eur J Neurol, 2015. 22(6):889-98.

[9] Deardorff, W.J. and G.T. Grossberg. A fixeddose combination of memantine extended-release and donepezil in the treatment of moderate-tosevere Alzheimer's disease. Drug Des Devel Ther,2016. 10: 3267-3279.

[10] Porsteinsson, A.P., et al. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer's disease already receiving a cholinesterase inhibitor: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Curr Alzheimer Res, 2008. 5(1): 83-9.

[11] Choi, S.H., et al. Tolerability and efficacy of memantine add-on therapy to rivastigmine transdermal patches in mild to moderate Alzheimer's disease: a multicenter, randomized,open-label, parallel-group study. Curr Med Res Opin, 2011. 27(7): 1375-83.

[12] Kano, O., et al. Clinically meaningful treatment responses after switching to galantamine and with addition of memantine in patients with Alzheimer's disease receiving donepezil.Neuropsychiatr Dis Treat, 2013. 9: 259-65.

[13] Matsunaga, S., T. Kishi, and N. Iwata.Combination therapy with cholinesterase inhibitors and memantine for Alzheimer's disease:a systematic review and meta-analysis. Int J Neuropsychopharmacol, 2015:1-11.

[14] Hartmann, S. and H.J. Mobius.Tolerability of memantine in combination with cholinesterase inhibitors in dementia therapy. Int Clin Psychopharmacol, 2003. 18(2): 81-5.

[15] Tariot, P.N., et al. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA, 2004. 291(3): 317-24.

[16] Cummings, J.L., et al. Behavioral effects of memantine in Alzheimer disease patients receiving donepezil treatment. Neurology, 2006. 67(1): 57-63.

[17] Feldman, H.H., et al. Activities of daily living in moderate-to-severe Alzheimer disease: an analysis of the treatment effects of memantine in patients receiving stable donepezil treatment.Alzheimer Dis Assoc Disord, 2006. 20(4): 263-8.

[18] Schmitt, F.A., et al. Cognitive response to memantine in moderate to severe Alzheimer disease patients already receiving donepezil: an exploratory reanalysis. Alzheimer Dis Assoc Disord, 2006. 20(4): 255-62.

[19] van Dyck, C.H., et al. A responder analysis of memantine treatment in patients with Alzheimer disease maintained on donepezil. Am J Geriatr Psychiatry, 2006. 14(5): 428-37.

[20] Cretu, O., et al. [Effect of memantine treatment on patients with moderate-to-severe Alzheimer's disease treated with donepezil]. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi, 2008. 112(3): 641-5.

[21] Riordan, K.C., et al. Effectiveness of adding memantine to an Alzheimer dementia treatment regimen which already includes stable donepezil therapy: a critically appraised topic. Neurologist,2011. 17(2): 121-3.

[22] Riverol, M., A. Slachevsky, and O.L. Lopez.Efficacy and Tolerability of a Combination Treatment of Memantine and Donepezil for Alzheimer's Disease: A Literature Review Evidence. Eur Neurol J, 2011. 3(1): 15-19.

[23] Howard, R., et al. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med, 2012. 366(10): 893-903.

[24] Finucane, M.M. and T.E. Finucane.Discontinuing donepezil or starting memantine for Alzheimer's disease. N Engl J Med, 2012. 366(23):2227-8.

[25] Suzuki, T. Discontinuing donepezil or starting memantine for Alzheimer's disease. N Engl J Med,2012. 366(23): 2227-8.

[26] Tariot, P.N. Cessation of donepezil is associated with clinical decline in patients with moderate-to-severe Alzheimer's disease compared to continuation of donepezil or addition or substitution of memantine. Evid Based Med, 2013.18(2): 62-3.

[27] Araki, T., et al. The effects of combine treatment of memantine and donepezil on Alzheimer's disease patients and its relationship with cerebral blood flow in the prefrontal area. Int J Geriatr Psychiatry, 2014. 29(9): 881-9.

[28] Matsuzono, K., et al. Combination Therapy of Cholinesterase Inhibitor (Donepezil or Galantamine) plus Memantine in the Okayama Memantine Study. J Alzheimers Dis, 2015. 45(3):771-80.

[29] Rammes, G., et al. The N-methyl-D-aspartate receptor channel blockers memantine,MRZ 2/579 and other amino-alkyl-cyclohexanes antagonise 5-HT(3) receptor currents in cultured HEK-293 and N1E-115 cell systems in a noncompetitive manner. Neurosci Lett, 2001. 306(1-2): 81-4.

[30] Lachaine, J., et al. Economic evaluation of the impact of memantine on time to nursing home admission in the treatment of Alzheimer disease.Can J Psychiatry, 2011. 56(10): 596-604.

[31] Pfeil, A.M., R.W. Kressig, and T.D. Szucs.Alzheimer's dementia: budget impact and costutility analysis of a combination treatment of a cholinesterase inhibitor and memantine in Switzerland. Swiss Med Wkly, 2012. 142: w13676.

[32] Touchon, J., et al. The impact of memantine in combination with acetylcholinesterase inhibitors on admission of patients with Alzheimer's disease to nursing homes: cost-effectiveness analysis in France. Eur J Health Econ, 2014. 15(8): 791-800.

[33] Saint-Laurent Thibault, C., et al. Costutility analysis of memantine extended release added to cholinesterase inhibitors compared to cholinesterase inhibitor monotherapy for the treatment of moderate-to-severe dementia of the Alzheimer's type in the US. J Med Econ, 2015.18(11): 930-43.

（责任编辑：刘允海 王琼洋）

痴呆（Dementia）是一种由大脑病变引起的综合征，临床特征为记忆、理解、判断、推理、计算和抽象思维等多种认知功能减退，可伴有幻觉、妄想、行为紊乱和人格改变。老年期痴呆泛指发生于65岁以后的各种痴呆。老年痴呆包括阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、脑血管性痴呆（vascular dementia，Va D）和混合型痴呆（mixeddementia，MD）等类型。其中AD是老年痴呆的最常见的类型，约占痴呆总人数的55%。AD与VaD在临床上均有构成痴呆的记忆障碍和精神症状的表现，但在很多方面还存在差异。AD的临床表现记忆障碍、计算力下降、空间定向障碍、语言障碍、理解力和判断力下降、情感和行为障碍。患者病情通常以不可逆的方式进行性发展和恶化，病程平均8-10年左右，一般分为三期：遗忘期、混乱期、极度痴呆期。VaD的临床表现记忆障碍和精神症状，此外脑损害的局灶性神经症状，如偏瘫、感觉丧失、视野缺损等，并且临床表现与病损部位、大小及发作次数关系密切。

——摘自王海珍，柴晶晶，王安理《老年痴呆患者家庭护理研究进展》（《中国卫生产业》2016年第16期）

Update of Anti-dementia Drugs Combination Therapy on Alzheimer’s Disease

Yu Huiyan,Zhao Cheng, Qin Bin(Neurology department of Beijing Hospital, Beijing, 100730)

As one of the most common dementia in elders, Alzheimer’s Disease (AD) with increasing prevalence causes a heavy burden to individual, family and society. N-methyl-D-aspartate Cholinesterase inhibitors(ChEIs) and (NMDA) receptor antagonist Memantine are current available drugs for AD treatment. With the disease progression, AD symptoms become more diffi cult to control. Recent years, combination treatment with these two di ff erent action mechanism anti-dementia drugs has been demonstrated e ff ectively and is becoming one of important interventional method to AD. Aiming to deeply investigate and clearly illustrate the combination therapy on AD,we review all available studies of combination therapy with ChEIs and Memantine including mechanism of action,effi cacy, safety and Pharmacoeconomics.

Alzheimer’s Disease, Cholinesterase inhibitors, Memantine, combination therapy

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2017）11-59-5

10.19546/j.issn.1674-3830.2017.11.018

2017-9-1

于会艳，北京医院神经内科副主任医师，主要研究方向：神经变性病研究（PD和AD）。

秦斌，北京医院神经内科主任医师，E-mail：Bin_chin@163.com。