影响白念珠菌表型的信号通路及其转录因子研究进展

王丽红 张金宇 阎澜 姜远英 曹永兵 洪浩

(1.中国药科大学，南京 211198；2.第二军医大学药学院新药研究中心，上海 200433)

·综述·

影响白念珠菌表型的信号通路及其转录因子研究进展

王丽红1,2张金宇2阎澜2姜远英2曹永兵2洪浩1

(1.中国药科大学，南京 211198；2.第二军医大学药学院新药研究中心，上海 200433)

白念珠菌是最常见的人类条件致病性真菌。白念珠菌在接受环境刺激信息后，能通过多种信号转导途径使菌体发生形态、毒力等各种表型转换，从而适应生长环境，易于在宿主体内潜伏或致病。该文对白念珠菌表型转换信号通路中主要转录因子的最新研究进展进行了概述，重点介绍介导白念珠菌形态转换和毒力等表型的信号转导主要通路：cAMP-PKA通路和MAPK通路，这些通路的终点都是相关转录因子，如Efg1、Cph1。转录因子能与基因启动子结合，调控白念珠菌相应基因的转录，从而促进或抑制信号的传达，影响白念珠菌的增殖、形态转变、致病力等。可为相关研究工作者进一步了解白念珠菌表型转换的调节机制提供参考。

白念珠菌；表型；表型转换；信号通路；转录因子

白念珠菌 (Candidaalbicans，C.albicans)，又称为白假丝酵母菌，为条件性致病菌，在人体免疫力缺陷条件下易致病。人类感染性疾病死亡的首要原因是侵袭性念珠菌病，而白念珠菌感染是侵袭性念珠菌病的最主要病因，占所有病例的50%[1]。影响白念珠菌生长的环境因素主要有血清、氮源、碳源、氨基酸、温度、pH等。白念珠菌通过调控自身形态转换来适应宿主体内复杂的环境变化，酵母-菌丝转换以及菌丝的生长与白念珠菌毒力和致病力密切相关，而黏附力及生物被膜形成能力在白念珠菌抵抗宿主免疫中十分重要[2]。白念珠菌细胞在接收各种外界环境信号后，通过各种信号转导通路调控上述表型转换。

目前已经证实白念珠菌中几种对不同环境信号应答的表型转换信号转导通路，最常见两条是环腺苷酸-蛋白激酶A (cAMP-protein kinase A，cAMP-PKA) 通路[3-5]和丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路[6-7]。另外，有对pH敏感的RIM101 (regulator of IME2)通路和通过Ace2调节形态转换的RAM (Regulation of Ace2 and Morphogenesis，RAM)通路等[8-9]。

转录因子 (Transcription factor，TF)能够直接与基因的启动子结合而调控该基因的转录，也可以和其他转录因子形成转录因子团来影响基因的转录。TFs为基因调节网络的中心，在白念珠菌的生命活动中扮演不可或缺的角色，对白念珠菌中的转录因子进行更深一步的探讨尤为重要[10]。本文主要综述白念珠菌的酵母-菌丝转换、黏附、生物被膜形成和毒力等表型相关调节通路中的转录因子及其生物学功能。

1 cAMP-PKA通路中的主要转录因子及其生物学功能

cAMP-PKA通路可调控白念珠菌对特异性环境刺激的应答和调控各种特异性细胞表型的形成[11]。此通路的下游组分利用TF来调节每一种生长条件下特征性表型所需成分的基因表达。cAMP-PKA为各种因素诱导的形态转换的最基本通路。在此通路中，胞外信号分子通过Ras1活化腺苷酸环化酶 (adenylyl cyclase，Cyr1)，Cyr1促进cAMP生成，cAMP随后激活PKA (包括两个催化亚基Tpk1和Tpk2)，活性PKA磷酸化下游TFs而使TFs活化，从而调节基因表达[11-13]。

Efg1 (enhanced filamentous growth 1)被认为是白念珠菌形态转换中最主要TF。上位性分析显示，Tpk2通过转录因子Efg1介导其下游信号[14]。Efg1属于保守的APSES蛋白家族中含bHLH结构的真菌特有的TF[15]。Efg1是能结合DNA上E-box (consensus sequence，5'-CANNTG-3')的序列特异性蛋白，E-box存在于大部分菌丝特异性基因的启动子区域[16]。Efg1在苏氨酸-206 (T206)有一个潜在Tpk2磷酸化位点，它的磷酸化直接影响白念珠菌形态转换。T206位点突变生成不能磷酸化的非活性T206A，可阻止各种条件下的菌丝形成，而突变为磷酸化基团T206E会导致超级菌丝形成[17]。在致病力方面，efg1Δ/Δ是研究发现的第1种毒力减弱的白念珠菌。Efg1控制许多致病力相关的表型，包括在不同的细胞和载体上的黏附、37℃的菌丝形成、胃肠道定植和对抗菌药的敏感性等[18-21]。有研究显示，用白念珠菌系统性感染小鼠，48 h后检测体内白念珠菌的表达谱，与野生菌相比efg1Δ/Δ许多菌丝特异性基因表达下调，如ALS3、ECE1、HWP1、IHD1和SOD5[22]。可见，Efg1参与的cAMP-PKA信号通路不仅调节形态转换，也调节毒力基因的表达。此外有研究显示，efg1Δ/Δ在血清固体培养基和被巨噬细胞吞噬时也能形成菌丝[18]，且体内的胃肠定植模型中许多体外依赖Efg1转录表达的基因也不再依赖于Efg1[23]。这表明PKA的下游还有其他转录因子。

白念珠菌中已经证实在PKA下游起效的其他TFs中常见的一个是Flo8 (FLOcculation 8)，Flo8是含Lis-H结构域的蛋白，flo8Δ/Δ在小鼠系统性感染模型中的毒力显著下降[24]。

以上描述了Efg1和Flo8在白念珠菌中的单独作用，但大多数情况下表型的发生或转换需要转录因子对 (TF-TF)或转录因子团才能调控完成。联合ChIP-chip、模序结合位点、核小体占领和mRNA过表达等技术可以证明转录因子可结合成TF-TF而起效[24-25]。利用这些技术证明，在酵母和菌丝细胞中，Flo8和Efg1相互作用，Flo8调节一部分Efg1控制的基因，如菌丝生长调节基因HGC1[24]。另外，有研究证实Flo8的结合伴侣之一是Mss11，Mss11也是N端含LisH模序的转录因子[26]。MSS11过表达促进菌丝生长，MSS11缺失会导致菌丝特异性基因表达和菌丝生长缺陷。细胞内ChIP分析显示Flo8和Mss11通过LisH模序相互作用，菌丝态细胞中基因HWP1启动子上结合的Mss11和Flo8比酵母态细胞多，且应答菌丝诱导时这两个TFs的结合增加互相依赖。此外，过表达FLO8时可不通过Mss11促进菌丝形成，但是过表达MSS11在flo8Δ/Δ不能促进菌丝形成[27]。

白念珠菌中另一PKA下游常见转录因子是Tec1，Tec1属于TEA/ATTS转录因子家族，tec1Δ/Δ菌丝形成缺陷，且在小鼠体内毒力减弱[28]。另有研究显示，tec1Δ/Δ黏附力、生物被膜合成、生物被膜厚度和β-葡聚糖释放均低于野生菌[29]。tec1Δ/Δ中EFG1过表达不能影响形态转换，而TEC1的过表达会恢复efg1Δ/Δ的部分表型，这表明Tec1可能在Efg1下游起效[28]。

白念珠菌不同的MTL (mating type-like)基因座类型会形成特征不同的生物被膜，白念珠菌的MTL基因座分为纯合型 (MTLa/a和MTLα/α)和杂合型 (MTLa/α)[30-31]。MTLa/α菌株的生物被膜形成由cAMP-PKA通路调节，而MTLa/a和MTLα/α的生物被膜通过MAPK通路调节[29,31-32]。杂合型白念珠菌中转录因子形成一个紧密联系的网络来控制生物被膜形成，cAMP-PKA通路中Efg1、Tec1和Bcr1 (biofilm and cell wall regulator 1)研究最多。EFG1的功能缺失突变会导致生物被膜形成减少，而其过表达能弥补ras1、cyr1和tpk2缺失菌的被膜形成缺失，该实验证明Efg1通过在上述基因的下游发挥功能调控白念珠菌的生物被膜形成[30]。锌指转录因子Bcr1是生物被膜形成的中枢调节子之一，能激活体内外生物被膜形成相关的菌丝黏附基因HWP1、ALS3和ECE1的表达[33]，bcr1Δ/Δ在硅胶导管材料中仅能形成不成熟的生物被膜[33-34]。

综上，Efg1、Tec1和Bcr1均为杂合型生物被膜形成所需的转录因子。Efg1在Tec1的上游发挥功能，tec1Δ/Δ中BCR1过表达可使生物被膜生长恢复，而bcr1Δ/Δ过表达TEC1不能恢复生物被膜生长，这表明Tec1直接调节Bcr1，Bcr1可能在Tec1的下游起效[35]。

2MAPK通路中的主要转录因子及其生物学功能

MAPK通路包含三个激酶：MAPK，MAPKK (包括Hst7、Pbs2和Mkk1等)，MAPKKK (包括Ste11、Ssk2和Bck1等)。在一些刺激下MAPKKK、MAPKK和 MAPK依次被磷酸化激活，活性MAPK通过调节下游TF，使白念珠菌产生一个特定的自适应反应[36]。白念珠菌中MAPK通路与真核生物细胞分化和增殖的调控有关[37]，根据白念珠菌中MAPK的种类，此通路分为四类：①菌丝态形成(Cek1)通路；②交配(Cek2)通路；③高渗甘油应答(high osmolarity glycerol response，HOG )通路；④细胞壁完整性(the cell wall integrity，Mkc1)通路[36,38]。

Cek1活化MAPK通路的转录因子Cph1，Cph1的识别模序是TGAAACA[39]。通过系统敲除法，Maiti等[40]证明了 Cph1的N端同源结构为结合DNA功能区域，而C端结构和多聚尾模序(PQ)是转录活性功能区域。Cph1结合位点分析、基因组分析以及RT-PCR转录分析揭示，Cph1的转录靶标为与菌丝生长、维持细胞壁结构以及线粒体功能有关的基因和pH应答通路的基因[40-42]。

cph1Δ/Δ在Spider固体培养基中仅能延迟菌丝生长，在血清培养基中菌丝生长与野生菌无差异[43]，且也能引起小鼠致命性感染[18]，在cph1Δ/Δ中仅部分菌丝特异性基因表达下降[17]，可知Cph1不是白念珠菌菌丝生长的关键转录因子。但Cph1能调控几丁质合成相关基因 (CHS1，CHS8和UAP1)、外层细胞壁GPI锚定蛋白相关基因 (HWP1和ECE1)和线粒体相关基因 (ATP17、MDM12和TIM9)的表达，表明Cph1在细胞壁构成和氧化应激过程中发挥重要作用[40]。

GABA型的锌指转录因子Gat2在白念珠菌被膜形成、菌丝形成和毒力中扮演重要角色[44]。gat2Δ/Δ不能在聚乙烯类和聚硅酮类材料的表面形成生物被膜，且过表达GAT2能在固体Lee’s培养基上促进菌丝生长。小鼠系统性感染模型中，gat2Δ/Δ毒力显著减弱[45]。序列分析结果表明，Tec1在基因GAT2上有两个启动子结合序列(TCATTCT和ACATTCT)[46]。此外，GlcNAc诱导菌丝生长不需要Tec1和Gat2，但是SD-葡萄糖培养基诱导菌丝生长需要Tec1和Gat2。由此可见，Gat2可能在Tec1的下游起调节菌的形态转变和生物被膜生长的作用[45]。

综上可知，Tec1在cAMP-PKA通路和MAPK通路均扮演重要角色，从而将cAMP-PKA通路和MAPK通路紧密联系起来。

MAPK通路中与耐药相关的转录因子有锌指转录因子Cas5。基因组转录分析证实Cas5能促进白念珠菌中细胞壁相关基因 (如PGA13和PGA31)和与离子转运、结合和动态平衡相关的基因(包括CFL2、CFL4、FET34和FRE1)的表达，这些基因均与氟康唑耐药相关[47]。另有研究显示，cas5Δ/Δ中卡泊芬净诱导表达的基因CRH11和ECM331的表达也下调，诺瑟杂交分析进一步证实基因CRH11和ECM331的表达缺失。不过CRH11和ECM331不是应答卡泊芬净的最关键基因，所以Cas5可能是调控应答细胞壁损伤基因的转录因子之一[48]。因此，对Cas5的进一步研究可能有助于找到增强唑类和棘白素类抗菌药活性的靶点。

3 其他通路及相关转录因子

Rim101为锌指转录因子，环境pH通过RIM101通路影响白念珠菌形态。环境pH水平可影响白念珠菌细胞壁蛋白Rim21，Rim21随后传递分子信号到Rim8、Rim13、Rim20，而后活化转录因子Rim101和Efg1，进而调节菌丝特异性基因，如HGC1、ECE1、HWP1和ALS家族[49]。另外，Ace2为白念珠菌特有的转录因子，通过RAM通路直接发挥调控细胞分离、黏附、动物体内毒力和生物被膜形成等作用[50-51]。RAM通路和cAPM-PKA通路共同调节菌丝生长，Efg1和Ace2在细胞内周期性调节形态转换过程，这两条通路在不同阶段活化。在酵母和菌丝态细胞中Ace2都位于子细胞细胞核[52]，而Efg1在菌丝诱导后迅速下调[53]。因而，一般认为Efg1在形态发生早期对共调节基因的表达更重要，而Ace2在菌丝出现子细胞核时的形态发生后期起主要作用。

4 讨 论

白念珠菌中编码TFs的基因缺失会导致毒力显著下降，TFs整合来源于环境的信号，并通过调节基因转录而介导适应性应答，阻碍与特异性宿主条件下应答相关的TF可能会使白念珠菌生存的适应性应答缺陷。因此，转录调节模式对白念珠菌在多变的宿主微环境生存中有重要的作用。它们可能已经形成了一种集中调节系统以确保基因在侵袭不同阶段表达到合适的水平，这些基因的产物能使白念珠菌侵袭和破坏特定微环境的宿主细胞。白念珠菌的致病性主要包括黏附宿主细胞和生物被膜形成，而文中TFs或TFs调控的基因在白念珠菌的致病性中发挥关键作用，因此这些TFs或TFs调控的基因可作为潜在的抗白念珠菌感染治疗新型药物靶标。虽然目前对白念珠菌表型变化所需的信号和影响因素的认识已经取得巨大进步，但是对基因调控这些过程的认识仍然不全面。白念珠菌仍有许多转录因子未被揭晓，其转录活化或抑制的上游调节子仍未被发现，且目前仍未找到能抑制或上调TF的物质。白念珠菌是一个完整的生命有机体，其信号转导通路十分复杂，本文的阐述只是其中一部分，要掌握白念珠菌控制和协助形态转换和毒力等基因表达复杂调控网络的概图，需要更深入的研究和探索。

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[本文编辑] 王 飞

The transcription factors of phenotypic transition signal pathways inCandidaalbicans

WANG Li-hong1,2,ZHANG Jin-yu2,YAN Lan2,JIANG Yuan-ying2,CAO Yong-bing2,HONG Hao1

(1.ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing211198,China;2.NewDrugResearchCenterofSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China)

Candidaalbicans,responsing signals to adapt to environment by a variety of signal transduction pathways,is the most common human opportunistic fungi.The most important signal transduction pathways that mediate the morphogenesis and virulence inCandidaalbicansare cAMP-PKA pathway and MAPK pathway.Transcription factors are the endpoints of these pathways,such as Efg1 and Cph1.Transcription factors can regulate the transcription of genes by binding with their promoters inCandidaalbicans.Regulating transcription factors can promote or inhibit the signal transduction,and thus affecting the proliferation,morphogenesis,virulence,etc,ofCandidaalbicans.In this review,we demonstrated the major transcription factors of phenotypic transition signal pathways inCandidaalbicansto further understand the phenotype and regulation mechanism ofCandidaalbicans.

C.albicans;phenotype;phenotypic transition;signal pathways;TF

114-119]

国家自然科学基金 (81273556，81673478)

王丽红，女 (汉族)，硕士研究生在读.E-mail:995822188@qq.com

洪浩,E-mail:honghao@cpu.edu.cn;曹永兵,E-mail:ybcao@vip.sina.com

R 379.4

A

1673-3827(2017)12-0114-06

2016-11-03