噪声性听力损失人群易感基因的研究进展

范 晶，孙悍军

噪声性听力损失人群易感基因的研究进展

范 晶，孙悍军

噪声性听力损失（noise-induced hearing loss，NIHL）是一种由于遗传和环境因素相互作用的复杂疾病。目前，关于其遗传方面的研究，主要集中于单基因遗传性耳聋、抗氧化、内耳钾离子循环途径及其他基因。目前，最有研究前景的NIHL基因包括KCNQ4、KCNE1、CAT、PCDH15、MYH14及HSP70，因为它们可分别在两个（波兰和瑞典）或三个（波兰、瑞典和中国）大样本量的群体中被复制成功。随着高通量基因测序分型方法的发展，在单个序列中检测数百和数千个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），发现年龄相关性听力损失（age-related hearing loss，ARHL）基因、肿瘤标志基因[如人类8-羟基鸟嘌呤糖苷酶基因（hOOG1）]等与NIHL易感性相关，这无疑将引领NIHL易感性基因的鉴定新方向。本研究就目前对NIHL易感基因的研究状况进行综述。

噪声性听力损失；易感基因；单核苷酸多态性

工业化国家的噪声性听力损失（noise-induced hearing loss, NIHL）在全球职业健康风险中占领先地位，是感音神经性听力损伤中最常见的一种。我国NIHL已是第三大最常见的职业病[1]。NIHL是由环境和遗传因素相互作用引起的复杂疾病。对于噪声暴露量相同的工人，其听力损失程度不一样[2]，这提示对NIHL个体的易感基因的研究非常必要。NIHL是一种可预防的疾病，未曾暴露于噪声环境下个体可能永远不会形成NIHL，然而一旦发生，则不可逆，将一直伴随。通过噪声性聋易感基因与暴露噪声环境的人群之间的关联性研究，从而明确易感基因对NIHL人群的影响，为研究噪声性聋提供新方向。

1 NIHL性质

噪声强度是指以声压级（sound pressure level, SPL）和分贝（decibel, dB）为单位，即dB SPL，表示由声波引起的压力。A加权SPL，由dB（A）来表示，是通过使用频率加权A来确定SPL。与物理维度声压级表示的含义相反，这种加权表示感知维度。这说明对于不同的频率，相同的A加权的SPL [dB（A）]将具有不同的dB SPL，这是因为低频和高频声音似乎比中频声音低。总体上，相等的能量将导致相等的损害，代表能量守恒原理。这也意味着在短时间内暴露于较高水平的噪声之后或在较长时间段内暴露于较低水平的噪声后可能导致类似的耳蜗损伤。ISO1999定义，噪声大于85 dB才开始具有损害作用。因为噪声强度是在对数刻度上测量的，由能量守恒原理指出，高于85 dB（A）对于声音强度每增加一倍，曝光的安全时间必须减半。

2 目前可能的噪声性耳聋易感基因

2.1 单基因遗传性耳聋基因 这类基因主要有钙黏蛋白23（cadherin-23，CDH23）、原钙黏蛋白15（protocadherin-15, PCDH15）、肌球蛋白（myosin-14, MYH14）、粒状头样2（Grainyhead-like-2, GRHL2）、眼缺失同源基因4（eye absent-4，EYA4）、非综合征型常染色体显性遗传性耳聋5型（autosomal-dominant nonsyndromic hearing impairment 5，DFNA5）和人类8-羟基鸟嘌呤糖苷酶1（human 8 - hydroxy guanine glycosidase gene 1，hOGG1）。

2.1.1 静纤毛结构完整性基因 CDH23基因编码钙粘蛋白23，毛细胞静纤毛尖端链接的一个组件被认为发挥着调节毛细胞机械门控离子通道活性的作用。PCDH15是钙黏素超家族成员，在维持视网膜和耳蜗正常的功能中发挥重要作用。两者编码的CDH23同源二聚体和PCDH15是连接高矮静纤毛的顶连接的主要成分。若CDH23和PCDH15基因发生突变，可降低顶连接的连接功能，从而影响静纤毛将机械刺激转为电信号，使通道的传导功能受到影响，进而发生耳聋[3]。Kowalski等[4]在波兰人群中对CDH23 基因的5个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）进行基因分型发现，rs3752752主效应获得显著性；基因型CC在敏感组出现频较繁，而基因型CT在耐受组出现较频繁。另外，还确定了吸烟在NIHL发展过程是独立因素，考虑到统计的不严谨，需要在严格筛选的独立人群中进一步验证上述结论。关于PCDH15基因，在某些欧洲人群中发现一个SNP rs7095441与NIHL风险相关，而该变化在亚洲人群中较少出现。而Zhang等[5]在中国人群中发现，其rs1104085的等位基因频率和基因型与NIHL相关。李旭东等[6]对钙黏蛋白基因拷贝数多态性（copy number polymorphism, CNPs）与NIHL的关联性分析发现，CNPs拷贝数增加是NIHL的保护因素。从理论上推断CDH23和PCDH15基因应与NIHL有关联，但目前有关人群研究报道较少且无肯定结论，CNPs在人群中分布的差异较大，这可能是导致CNPs人群研究出现不同结果的原因之一，需进一步的前瞻性研究来验证。

2.1.2 常染色体显性听力损失相关基因 MYH14、GRHL2、EYA4突变主要表现为常染色体显性听力损失（MYH14突变可导致DFNA4[7]，GRHL2突变可导致DFNA28和ARHL，EYA4突变可导致DFNA10和一种综合征性耳聋：耳聋和扩张性心肌病[8]）。MYH14基因是编码肌球蛋白超家族成员。有研究报道，MYH14的两个SNP（rs667907和rs588035）在波兰样本中与NIHL易感性显著相关，并在瑞典样本中与高噪声暴露具有显著的交互作用[9]。EYA4和GRHL2基因是转录因子。EYA4不仅对于内耳结构发育，还对包括内耳听囊，前庭膜和前庭系统的感觉上皮细胞，以及螺旋器（Corti器）都至关重要[10]。EYA4定位到染色体6q23上的常染色体显性听力损失（non-syndromic hearing loss，NSHL）基因座DFNA10。GRHL2基因位于染色体8q22.3上基因座DFNA28，其在耳蜗管内侧的上皮组织及上皮细胞中高度表达并起重要作用[11]。Li等[12]在强噪声暴露下的中国工人中，发现rs611419 AT / TT基因型是NIHL保护因素，其多个突变体等位基因的组合基因型可降低发生NIHL的风险。杨秋月等[13]在572名噪声暴露作业者中发现，rs3735715位点GA基因型也可降低发生NIHL的风险。但这两个研究人群的样本量均较小，需验证更大的样本人群。Nishio等[14]在日本人群中首次发现，DFNA5与常染色体显性听力损失有关。Zhang等[15]在中国人群中对 EYA4、 GRHL2和DFNA5多态性与NIHL风险之间关系进行研究发现，EYA4基因的SNP rs3777781、rs212769与NIHL风险相关，在rs3777781中具有AT和AA基因型的携带者是NIHL的保护因素，在rs212769中，AG和AA基因型的携带者是NIHL的危险因素；GRHL2 基因型rs666026和DFNA5 基因型rs2521758与NIHL微相关。在rs2521758、rs212769和噪声暴露水平之间发现交互作用,提示EYA4、GRHL2和DFNA5的遗传变异及其与噪声暴露的相互作用可能在NIHL发病率中发挥重要作用。

2.1.3 DNA损失修复基因 正常生理状态下,机体的细胞是处于氧化与抗氧化相互抗衡的平衡状态。一旦该平衡状态被破坏，脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）就会受到损伤。活性氧( reactive oxygen species，ROS)，引起的8-氧代鸟嘌呤（8-氧代G）DNA损伤是DNA氧化损伤最常见的形式之一，hOGG1是消除8-鸟嘌呤(8-oxoG)碱基切除修复途径的关键酶，消除8-氧代G。而耳蜗毛细胞DNA损伤在NIHL发展过程中是必需的，特别是在高噪声水平背景下，最终结果是坏死和凋亡结合导致毛细胞坏死。目前，有报道，hOGG1基因外显子7中的Ser326Cys多态性（rs1052133）可能影响hOGG1酶的活性[16]，因此可作为许多疾病易感性的遗传标记[17]。但关于hOGG1 Ser326Cys多态性与NIHL关联性研究较少。Shen等[18]通过病例对照方法，与携带hOGG1 Ser/Ser基因型的患者相比，携带hOGG1 Cys/Cys基因型的个体与NIHL相关性差异具有统计学意义。一些研究报道，hOGG1 Ser326Cys多态性与癌症相关[19]。这是第一个调查中国人口中hOGG1 Ser326Cys多态性与NIHL风险之间的关系。

2.2 抗氧化基因 正常的耳蜗代谢会产生有害物质ROS，所以存在抗氧化防御系统来中和它们。两类抗氧化酶在耳蜗中具有活性：参与谷胱甘肽（glutathiose，GSH）代谢的酶[谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transferase，GST）；谷胱甘肽过氧化物酶， GPX1；谷胱甘肽还原酶，GSR]，GST包括在人类中表现巨大遗传多态性的GSTM1和GSTT1基因；涉及超氧化物阴离子和过氧化氢，如过氧化氢酶（cata-lase，CAT）、Cu / Zn超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1，SOD1）、超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2，SOD2）和血清对氧磷酶/芳基酯酶2（ paraoxonase-2，PON2）。

2.2.1 参与谷胱甘肽代谢的酶 Carlsson等[20]在瑞典大样本人群中，未发现GSTM1和NIHL之间的关联，分析涉及氧化应激的其他基因（GSTT1，GSTP，CAT，SOD，GPX1和GSR），也没有发现显著的关联。但杨杪等[21]在中国人群中发现GSTT1空白基因型个体使NIHL的易感性升高。该结果与瑞典人群不一致，可能与样本种族差异相关。Shen等[22]分析了GST的3个SNP，并测量了所有受试者的血浆GST活性，发现携带GSTM1（GSTM1 rs10712361）空白型的个体显著增加NIHL风险，该结果与其GST活性测定一致。

2.2.2 过氧化氢及超氧化物阴离子 Konings等[23]共检测11个SNP的基因型（包括3个原始SNP），发现CAT基因的SNP与单倍型和NIHL易感性发展之间的重要联系，提示过氧化氢酶是NIHL易感性基因，但CAT 基因对SNP的影响只有在考虑噪声暴露水平时才能被检测到。李旭东等[24,25]在403名噪声作业人员中发现，SOD1单倍型TATG是NIHL的保护因素；SOD2基因rs4880 位点携带CC+CT基因型，NIHL发生率更高。Liu等[26]在汉族人群中发现rs4880（SOD2 V16A SNP）的CT基因型与NIHL高度相关。单倍体分析显示，AGCCG分布频率显著增高。当个体暴露于更高水平噪声时，rs4880效应更显著。虽然关于SOD2 V16A基因 SNP和NIHL之间的关联获得证据。但是，应该谨慎地将研究结果扩展到其他种族人群。对人类听力损失基因（如SLC26A4 ）的各种研究表明，在不同种群，特别是欧洲和亚洲起源之间，存在显著差异的基因突变图谱。

2.2.3 对氧磷酶基因家族 对氧磷酶基因家族由PON1，PON2和PON3组成，均存在于染色体7q21-q22[27]。这些基因具有相当大的结构同源性，并可能来自共同进化前体的串联重复。Li等[28]对1259名噪声暴露者的PON2基因进行分析，发现rs7493 CG+GG基因型，rs12026 CG+GG基因型，rs7785846 CT+TT基因型，rs7786401 GT+TT基因型是NIHL的风险因素。最近该课题组还发现了rs7785846 CT+TT和rs7493 CG+GG基因型可使NIHL风险升高[29]。目前，这些PON2单倍体与NIHL的发展相关的机制仍然未知，需要进一步研究。

2.3 钾循环途径基因 耳蜗内淋巴液中含有丰富的K+，是感觉转导的主要电荷载体，其再循环对于听觉过程非常重要。K+循环基因对于听觉过程是不可或缺的，通过这些基因的多个突变（GJB2、GJB3、GJB6、KCNE1、KCNQ1和KCNQ4）导致综合征和非综合征形式的听力损失可证明。

钾循环途径基因的第一个相关研究是在瑞典人群中进行的。他们通过病例对照的方法，与对照组相比GJB2基因中35delG突变的携带者中NIHL发病率无统计学意义。该课题组在同一人群中进行内耳中与钾离子循环相关的10个基因中35个SNP的研究。分别是连接蛋白基因：Cx26（GJB2）、Cx30（GJB6）、Cx30.3（GJB4）、Cx31（GJB3）、Cx32（GJB1），钾通道或亚基（KCNJ10、KCNQ4、KCNE1、KCNQ1）和Na+/2Cl-/K+共转运蛋白（SLC12A2）。观察到KCNE1中的3个SNP、KCNQ1中的1个SNP和KCNQ4中的1个SNP与NIHL的显著关联[30]。于德财等[31]在我国汉族人群中发现GJB2基因的rs2274084可能是NIHL的易感基因位点，提示暴露在相同职业噪声下，携带C等位基因的工人更易发生听力损失。

2.4 热休克蛋白70（heat shock proteins 70，HSP70）HSP是一组保守蛋白质，协助许多其他蛋白质的合成折叠，装配和细胞内转运。在生理和病理条件下，HSP在体细胞中普遍表达，其表达在压力条件下增加，包括噪声暴露。当首次暴露于中等声强水平时，它们可以保护耳朵免受过度的噪声暴露。HSP70-1，HSP70-2和HSP70-hom这三个基因负责HSP合成。

在194名噪声暴露的中国人群，93名NIHL组的基因型和等位基因的分布与101名无听力缺损的对照组相比，差异无统计学意义，且NIHL组的两个单倍型（GGC和GGT）明显增多[32]。在206名瑞典和238名波兰工人的组中重复该研究HSP70-hom中的一个SNP在两个样本中与NIHL的易感性显著关联[33]。研究显示，在瑞典和波兰人群中，尽管该有统计学意义的单倍型与中国人群不同，但是在两个独立人群中共同验证HSP70可能是NIHL的易感基因之一。

NIHL是一种复杂的疾病，由环境和遗传风险因素的相互作用引起[34]。NIHL易感者经常暴露于可能影响NIHL的发展的除了易感基因外的环境因素。比如噪声暴露，当暴露于更大的比对噪声发射器（comparison noise emitter，CNE）时，工作者更易受NIHL的影响[35]。此外，这些环境因素可以彼此相互影响，导致协同作用。虽然暴露于过度的职业噪声可能对听力产生严重的损害，但除了狩猎或标靶射击外，由于休闲活动（例如，喧闹的音乐、个人收听设备诸如MP3播放器和“家庭”噪声）不应该被忽视。目前，关于常染色体显性遗传基因的发现，噪声性耳聋遗传因素的研究越发显得重要，对携带该类基因的人群进行职业风险规避非常必要。现在，噪声性听力损失已经得到众多研究者的重视，除了高通量基因检测，对于NIHL这种复杂疾病，采取更先进的分子实验方法，如全基因关联研究（genome wide association study，GWAS），对易感和耐受人群进行全基因组的筛查，从而更加准确定位NIHL的易感基因，给予NIHL易感个体的人群化诊断及治疗。

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（2016-12-18收稿 2017-04-17修回）

（本文编辑 孙秀明）

Advance in genes influencing susceptibility to noise-induced hearing loss

FAN Jing and SUN Hanjun. Department of Otorhinolaryngology, General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Beijing 100039, China

SUN Hanjun, E-mail: hanjun13611163996@126.com

Noise-induced hearing loss (NIHL) is a complex disease that interacts with genetic and environmental factors. Currently its genetic researches mainly focuses on oxidative stress genes, inner ear potassium recycling pathway genes and monogenic deafness genes, as well as other genes, in which KCNQ4 and KCNE1, CAT, PCDH15, MYH14 and HSP70 are the most promising genes, as they can be replicated in two (Poland and Sweden) or three (Poland, Sweden and China) large samples, respectively. With the development of high-throughput gene sequencing and typing methods, hundreds and thousands of single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been detected in a single sequence, which has found that the age-related hearing loss (AHL) gene and the tumor marker gene (such as hOOG1) are associated with a susceptibility to NIHL, which will undoubtedly guide the identification of the genes influencing susceptibility to NIHL in the new direction. In this paper, the current research on the genes influencing susceptibility to NIHL were reviewed.

noise-induced hearing loss; susceptibility gene; SNP

R135.8

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.05.016

100039 北京，武警总医院耳鼻喉头颈外科

孙悍军，E-mail: hanjun13611163996@126.com