肺癌早期诊断方法的研究进展

董友玲，高红梅，陈文丽，邹芬芳，宋瑞珍，张亚娟，张健鹏

肺癌早期诊断方法的研究进展

董友玲，高红梅，陈文丽，邹芬芳，宋瑞珍，张亚娟，张健鹏

近年来，肺癌的发病率越来越高，加之其起病隐匿，很容易被忽视，多数患者确诊时已属晚期。早期诊断是改善其预后和提高生存率的关键。笔者介绍了肺癌早期诊断方法的现状与研究进展，分析了各种诊断方法的优缺点及今后的研究方向，初步探讨了临床应用前景，以期为肺癌的早期诊断和治疗提供借鉴。

肺癌；早期诊断；影像；支气管镜；肿瘤标记物

目前，肺癌是全世界发病率与病死率最高的恶性肿瘤[1]。近几十年来，其发病率随着工业发展、环境污染，以及人类生活方式改变等因素一直保持上升的趋势[2]。虽然肺癌的诊疗技术手段在近几年已经有了明显的进步，但其病死率仍然很高。主要原因在于肺癌早期并无特征性的临床症状和体征，容易被患者忽视，其早期诊断率极低，仅为15%[3]。肺癌患者的5年生存率与其早期诊断及治疗密切相关，早期肺癌患者术后5年生存率可达70%以上，中晚期肺癌患者的5 年生存率仅为20%左右[4]，提示肺癌的早期诊断及治疗是改善其预后的关键。因此，积极探索肺癌早期诊断的新方法对提高肺癌早期诊断率及改善患者预后具有重要的临床意义。

1 影像学检查

1.1 胸部X线片检查 胸部X线片检查具有经济、方便、快速、无创、射线量小等优势，对肺癌的早期诊断或提示诊断具有重要意义[5]，因此，胸部X线片检查目前仍作为健康体检的常规检测项目。蒋梅花等[6]研究指出，胸部X线片检查对肺癌早期诊断的特异度较高，为93%，即其误诊率较低，仅为7%，但其汇总灵敏度仅为25%，漏诊率高达75%。原因在于胸部X线片检查的分辨率低，对小于10 mm的病灶，与正常解剖结构重叠及周边肺野病灶均显示不佳，可造成早期肺癌的漏诊或误诊。随机对照试验发现[7]，胸部X线片筛查并不能降低肺癌的病死率，因此，单用胸部X线片筛查肺癌并不十分可靠。笔者认为对于长期大量吸烟等肺癌高危人群，行胸部X线片检查时需联合其他肺癌诊断方法，以降低肺癌的漏诊率。

1.2 低 剂 量 螺 旋CT（low dose spiral computed tomography, LDSCT） 20世纪90年代，Naildich等[8]提出了用LDSCT作为肺癌筛查的新方法。LDSCT对早期肺癌的敏感度明显高于胸部X线片。有研究表明，LDSCT检查对早期小肺癌（直径≤20 mm）的检出率约是胸部X线片的10倍，对I期肺癌的检出率明显高于胸部X线片[9]，并且检出的肺癌患者的5年生存率有明显提高[10]。美国国家肺癌筛查试验结果表明，与X线片对肺癌的筛查相比，LDSCT可使重度吸烟肺癌患者的病死率降低20%，这是首次发现LDSCT筛查能够降低肺癌病死率[11]。LDSCT筛查早期肺癌的优点在于扫描速度快、辐射剂量小、敏感度高，且LDSCT具有相对明确的筛查程序，提高了临床可操作性。当然LDSCT也有缺点，如LDSCT检查发现的结节中大部分为进展缓慢、无临床症状的肺癌病灶或无临床意义结节，盲目对这些患者全部进行治疗，会增加不必要的手术及风险，提示LDSCT的特异性较差，会带来过度诊疗等问题[12]。

2 支气管镜检查

目前，病理诊断仍然是肺癌诊断的金标准，因此，取得合格的病理组织对肺癌的早期确诊至关重要，获取组织学标本的方法主要有纤维支气管镜检、B超或CT引导下经皮肺活检，胸腔镜下胸膜活检及浅表淋巴结或皮下结节穿刺活检等，其中最常用且近几年发展最快的是支气管镜检查。

2.1 白光支气管镜（white light bronchoscopy，WLB）

支气管镜检查技术的应用是肺癌诊断技术革命性变化的开端。WLB对中央型肺癌诊断率高，达到90%～93%，但缺点是其对于周围型肺癌，特别是对于一些黏膜和黏膜下早期病变、癌前病变的诊断率很低（＜29 %）[13]。

2.2 自荧光支气管镜（auto fluorescence bronchoscopy, AFB） AFB能够通过荧光色彩的不同，直观地区别癌前病变和原位癌等普通白光气管镜所不能发现和容易漏诊的病灶。对癌前病变和原位癌的诊查结果显示，AFB敏感度比WLB高1.2～6.2倍，但特异度较差，仅为4%～94%，且易受气道因素及外界因素影响，假阳性率较高，因此联合应用螺旋电子计算机断层扫描（spiral computed tomography，SCT）、痰检和AFB可显著提高癌前病变及原位癌的诊断率，有利于肺癌的早期诊断[14]。目前国内多家医院已开展此技术的应用。

2.3 荧光共聚焦显微镜（fibered confocal fluorescence microscopy，FCFM） 近年来在荧光支气管镜基础上发展出的FCFM技术，也称“肺泡镜”。研究表明，FCFM技术可通过FCFM所得的图像识别支气管内的癌前病变[15]，提示FCFM对肺癌的早期诊断有较高价值，因AFB和FCFM各有优缺点，具体操作时，须将它们联合起来，对可疑高危患者，可先通过AFB检查找到可疑病变部位并进行标记，再对做好标记的部位进行FCFM检查，这样可以有针对性对病变部位进行活检，提高了支气管活检病理的准确率和阳性率[16]。该检查目前仍处于实验阶段，还未广泛应用于临床，但有很高的应用前景。

2.4 支气管内超声（endo-bronchial ultrasound, EBUS）EBUS技术是在普通支气管镜前端安装一个超声探头，通过这个超声探头并结合吸引活检针，实现实时超声引导经支气管针吸活检[17]。研究表明，EBUS能在早期发现支气管内原位癌，对腔外生长的肺癌发现率也较高，甚至对肺癌浸润的深度也可精确测量，对普通支气管镜无法达到的周围型肺癌及气管外占位的诊断有很高的诊断价值[18]。 EBUS技术具有无辐射、无须使用造影剂、导航定位精确的优点[19]。目前已成为胸部肿瘤诊断和治疗中最有前景的微创技术之一[20]。

2.5 虚拟导航支气管镜（virtual navigation bronchoscopy, VNB） VNB的设计原理是根据仿真支气管镜的特点，结合二维螺旋CT及计算机软件的数据处理得到的能自动生成一条通往病灶的支气管路径的成虚拟支气管（virtual bronchus, VB）图像，支气管镜可沿着此路径到达目标病灶。近年来，新开发的虚拟支气管镜导航（virtual bronchoscopic navigation，VBN）程序，可自动对虚拟支气管图像进行调整，从而实现与真实支气管图像的吻合[16]。Eberhardt等[21]研究25例肺外周病变患者，均可由VNB引导支气管镜到达病灶处活检，诊断率达80%，提示VNB对周围性病变的定性有较高价值，但是VBN 程序也有局限性，它对支气管镜缺乏实时引导功能。

2.6 电磁导航支气管镜（electromagnetic navigation bronchoscopy, ENB） ENB技术不但可通过电磁导航技术进行实时导航，准确到达常规纤维支气管镜无法到达的周围性肺部病变组织，而且可准确地获取病变组织进行病理检查[22]。美国胸科医师协会曾在肺癌诊断指南中指出，ENB对周围型肺癌的诊断率为71%[23]。与其他微创技术相比，ENB具有独特的优点，即能进行实时定位，安全系数较高。该仪器的缺点是设备费用较高，操作复杂，需进行培训，患者检查花费较大。

3 血清肿瘤标志物检测

目前，已发现数十种与肺癌相关的肿瘤标志物，但是尚未发现一种灵敏度及特异性均很高的肿瘤标志物,因此，肿瘤标记物的单项检测对肺癌的早期诊断具有一定的局限性[24]。为提高检出敏感性，目前研究较多的是肿瘤标记物的联合检测。吴寒静等[25]采用电化学发光法测定肺癌、肺良性疾病和健康体检者各63例的血清肿瘤标志物的含量，并进行多种肿瘤标志物的联合检测，结果表明，4项指标（CYFRA21-1+CEA+NSA+SCC）联合检测敏感性（82%）及准确度（91%）均较单独检测显著提高。提示肿瘤标志物联合检测可以提高诊断的敏感性、准确性。因此，笔者认为将血清中多种肿瘤标记物联合检测，将胸腔积液、血清、支气管灌洗液等不同组织来源中的肿瘤标记物同时进行检测，有望提高肿瘤标记物对早期肺癌的诊断率。

4 分子生物标志物检测

目前，已发现的与肺癌有关的分子生物标志物主要包括高危人群易感相关基因抑癌基因LOH、环状脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）、甲基化（methylation）、端粒酶、基因点阵（基因芯片）、肿瘤相关蛋白及微核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）组等。近年来，人们重点关注的是微RNA在肺癌早期诊断中的价值。Zandberga等[26]证实微RNA组与肿瘤细胞的起源及转移密切相关，它们在肺癌发生、进展中起到十分重要的作用。研究表明，hsa-miR-1254和hsa-miR-574-5p在早期非小细胞肺癌（early stage non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的血清中的表达明显高于健康对照组，并且这种表达在肺癌患者临床诊断几个月前即可检测到[27]，更重要的是，以上两种指标可对NSCLC处于Ⅰ期还是Ⅱ期进行有效地区分，其区分敏感度较高，为82%，特异度也可达77%，对肺癌的早期诊断及分期有一定的临床价值[28]。因此，微RNA组有可能将肺癌的早期诊断提高到一个新的水平，但还需在组织样本与大规模人群中验证。

5 呼出气标记物检测

近年来，呼出气体挥发性有机化合物（volatile organic compounds，VOCs）检测具有快速、无创、便捷、灵敏度高、可重复性好等优势，作为一种新型的诊断方法已成为研究的热点[29]。陈璐等[30]发现，VOCs的组成和浓度可以反映肺癌的疾病状态。建立和开发其数据库及模型，对肺癌早期诊断具有十分重要的意义。虽然使用呼出气中的VOCs作为肺癌的早期诊断模型有诸多优点，但VOCs种类繁多，来源复杂，同时VOCs检测涉及到的技术内容多，主要难点在于样本的获取、处理及检测所使用检测技术和方法很多，目前仍缺乏统一的标准[31]。所以关于呼出气标记物检测对肺癌早期诊断的研究报道虽多，但目前尚无统一的结果，急需解决的核心难题是找到一种标准化的检测技术[32]。笔者认为，呼出气标记物检测对于肺癌的早期筛查有其独特的优势，一旦确定标准化的检测技术，该方法将会为肺癌的早期筛查带来革命性的变化。

上述肺癌早期诊断方法中，单用X线片检查筛查肺癌并不十分可靠；LDSCT 优势明显，是肺癌早期筛查中最具应用前景的影像学检查方法；AFB、FCFM技术的应用可提高中央型肺癌的早期诊断率；EBUS、VBN、 ENB技术的应用可提高周围型肺癌早期诊断率；血清肿瘤标记物、分子生物标记物、呼出气标记物的检测等方法简便、无创，是近年来肺癌早期诊断研究的热点，也是肺癌早期诊断未来研究的方向。笔者认为，与传统的肺癌筛查方法相比，新诊断技术更敏感、无创、方便，但是新的诊断技术仍在发展阶段，需要研究者投入更多的时间和精力去完善。同时临床医师应充分了解这些技术手段的优缺点，适当取舍，合理地联合应用，实现优势互补[33]，结合实际临床资料，以实现肺癌的早发现、早诊断、早治疗，为肺癌患者带来福音。

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（2016-11-03 收稿 2016-12-15 修回）

（本文编辑 孙秀明）

Early diagnosis of lung cancer: a brief review

DONG Youling, GAO Hongmei, CHEN Wenli, ZOU Fenfang, SONG Ruizhen, ZHANG Yajuan, and ZHANG Jianpeng. Department of Respiratory, General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Beijing 100039, China
Corresponding author: ZHANG Jianpeng, E-mail: zjp999@VIP.163.com

In recent years, the incidence of lung cancer has been increasing. The symptoms occurring during the early manifestation of lung cancer are frequently ignored, resulting in many patients having already developed to an advanced stage when diagnosed. An early diagnosis is the crucial key to improving the prognosis and the survival rate. This research mainly presents the current situation and research progress in the early diagnosis of lung cancer. The advantages and disadvantages of various diagnostic methods and future research directions are analyzed, the clinical application prospects are also discussed, so as to provide reference for the early diagnosis and treatment of lung cancer.

lung cancer; early diagnosis; radiology; bronchoscope; tumor marker

R734.2

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.01.010

董友玲，硕士研究生在读，

E-mail: 15712961937@163.com

100039 北京，武警总医院呼吸内科

张健鹏，E-mail：zjp999@VIP.163.com