应力性骨折早期诊断技术研究进展

高 飞，兰晓霞，赵 宏，胡春秀，赵化冰

· 综述 | REVIEWS ·

应力性骨折早期诊断技术研究进展

高 飞1，兰晓霞2，赵 宏3，胡春秀4，赵化冰5

应力性骨折（stress fracture，SF）是反复持久应力作用下导致的骨局部损伤，主要发生于运动员和部队官兵，其早期诊断对避免严重性后果具有重要意义。目前,临床诊断主要依赖影像学，但影像诊断技术存在早期诊断率低、价格昂贵、先进仪器设备普及难等问题。基于对SF骨代谢的研究分析，探索一种或几种SF的早期生化标志物，建立敏感性高、特异性强、价格低、操作简单的早期诊断方法，可能是SF早期诊断领域一个值得探索的课题。笔者分别从SF早期影像学诊断、骨转换生化标志物两个方面进行综述。

应力性骨折；早期诊断；影像学诊断；骨代谢；生化标志物

应力性骨折（stress fracture, SF）是低于骨骼强度极限的应力反复持久地作用于骨骼，引起局部骨质累积性微损伤和吸收破坏，可分为衰竭性骨折与疲劳性骨折。SF的高危人群主要是军事训练士兵和运动员[1]，文献[2,3]显示，军队SF发病率为6.07%～33.72%。临床上对SF的诊断主要依赖影像学，并结合病史和临床症状，但各种影像诊断技术均存在早期诊断率低、价格昂贵、先进仪器设备普及难等问题。如果对SF未能及时做出诊断和干预，随着病程的进展，损伤程度进一步加重，骨皮质会发生断裂，从而发展为完全骨折，造成严重后果。文献[4，5]认为,血清及尿液中的某些生化标志物与骨质下降及骨折风险具有一定相关性，其中一些骨代谢指标已经用于临床，如骨代谢情况的评价、骨质疏松的诊断及分型、代谢性骨病诊断、药物疗效评估等。基于影像学表现及骨代谢的研究分析，探索一种或几种SF的早期生物标志物，建立敏感性高、价格低、操作简单的早期诊断方法，可能是SF早期诊断领域一个值得探索的新课题。笔者分别从SF早期影像学诊断、骨转换生化标志物两个方面进行综述。

1 SF的影像学特点

1.1 X线片 早期X线片表现大多以软组织肿胀为主，在应力集中的区域出现丘状骨膜增生；中期随着骨骼损伤的加重及修复再生，X线片出现骨皮质边缘模糊征，骨内出现横行的致密影，骨皮质旁可有丘状隆起的新生骨，部分可见锯齿状骨折线，甚至呈葱皮状或花边样改变的骨膜反应，骨皮质旁丘状隆起的新生骨和骨折线是诊断SF的可靠征象。后期，骨损伤表现为修复愈合状态，X线片可见大量骨膜增生，骨皮质开始增厚，骨痂与骨干融合[6]。X线片检查对早期的SF缺乏敏感性，首次检出率仅15.00%左右[7]。

1.2 电子计算机X线断层扫描（computed tomography，CT） CT可见不同程度骨膜增生、骨折线及内骨痂，可准确显示骨折线、骨内外膜增生及周围软组织肿胀情况，其定位准确，对运动疲劳性骨折的诊断特异性好，但很难发现早期SF的骨折线[6]，只有当骨质丢失达到30.00%以上时才显影，且假阴性率高达28.00%[7]。

1.3 核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） MRI可观察到SF功能及形态改变，有学者将其作为诊断SF的金标准[8]。T1加权成像（T1 weighted image，T1WI）、T2加权成像（T2 weighted image，T2WI）可见低信号的骨折线影，通常T2WI抑脂序列表现为高信号，可以明确骨髓水肿范围和骨旁软组织的损伤程度，是早期影像检查的主要方法。

1.4 核素骨显像 核素骨显像是基于骨骼病变区域的血液分布和骨代谢的情况，锝[99mTc]亚甲基二磷酸盐（technetium[99mTc] methylenediphos-phonate injection，99mTc-MDP）静脉注入后，通过化学吸附作用，与羟基磷灰石晶体表面或未成熟的胶原直接结合，呈现聚集的放射性显影。当骨组织血流量减少，显像剂聚集程度就会降低，表现为放射性减低区甚至是缺损区；骨骼内存在病变使区域血液重新分布增多、钙含量增多、成骨细胞活动增强时，显像剂在该区聚集明显增多，出现异常放射性浓集区[9]。骨骼病变时，骨代谢改变出现较早于形态学改变，因此，核素骨显像检查能更早地发现骨骼异常变化，与CT相比最早可达6个月。核素骨显像是目前公认的SF早期诊断金标准[10]。

1.5 单光子发射计算机断层显像术（single photon emission computed tomography，SPECT）/CT 在诊断结构复杂的关节病变时，有时单一解剖显像或功能显像，通常无法准确判断病变的范围、部位及功能变化情况。SPECT/CT技术将解剖显像和功能显像完美结合。充分发挥二者优势，弥补二者缺陷，对准确判断结构复杂部位的病变范围和程度十分有利[8]。

总之，SPECT、核素骨显像、MRI或CT均有助于SF早期诊断，但因其价格昂贵不易普及。X线摄影方便快捷、普及率高，但因早期敏感性低，诊断价值不大。

2 骨代谢生化标志物对于SF的潜在诊断价值

损伤和修复同时存在是SF的特点，其唯一的修复途径是经过骨重建实现矿盐平衡以保持骨结构完整性，骨重建包括骨吸收和骨形成两个重要部分。动态监测骨重建的生化标志物变化对SF有潜在的早期诊断价值。

2.1 骨吸收标志物

2.1.1 Ⅰ型胶原交联C末端肽(C-terminal telopeptides of type I collagen, CTX)与Ⅰ型胶原交联N末端肽(N-telopeptide of type Ⅰ collagen，NTX) CTX和NTX是组织蛋白酶K降解Ⅰ型胶原C-端和N-端时产生的。CTX是国际上公认的骨吸收标志物[10]，其释放速率可以反映破骨细胞的活性。Ⅰ型胶原C-末端肽α1链经β异构化和外旋作用形成β-CTX，这一过程有时间依赖性，新合成的Ⅰ型胶原降解过程中释放α-CTX，然而成熟的Ⅰ型胶原在降解过程中则释放β-CTX，α-CTX与β-CTX的比值可作为反映骨陈旧度和骨代谢速率的指标[11]。

2.1.2 吡啶啉（pyridinoline，Pyr）与脱氧吡啶啉（deoxypyridinoline，D-Pyr） 骨吸收过程中降解I型胶原，Pyr与D-Pyr作为降解产物被释放入血，是目前反映骨吸收最敏感且特异性很强的指标[12]，可不被肝脏代谢直接从尿液排出，且尿中Pyr与D-Pyr不受饮食影响[11]。有研究证明，尿D-Pyr/Cr测定比骨密度检测能更早的发现骨量流失及骨质疏松症[13]。

2.1.3 调节骨保护素（osteoprotegerin, OPG）/核因子JB受体活化因子配体（receptor activator of NF-

κB ligand , RANKL） OPG/RANK/RANKL系统在骨形成和骨重塑中起着至关重要的作用[14,15]，是破骨细胞生成和活化最重要的骨微环境调节体系，是决定骨代谢方向的关键因素，许多激素和炎性因子都是通过该系统间接调节骨吸收的。RANKL是成骨细胞及骨髓基质细胞合成时所分泌的一种配体，破骨前体细胞表面上表达一种核激活因子受体RANK，二者可相结合，从而促近破骨细胞的成熟[16]。研究表明，RANKL的表达与骨吸收程度存在正相关性，因此可以根据RANKL的表达情况，判断破骨细胞的活性[12]。OPG是一种成骨细胞产生的分泌型糖蛋白，可竞争性结合RANKL, 来阻止RANK和RANKL结合，从而抑制破骨细胞的成熟，抑制骨吸收[17]。因此，OPG/RANKL比值较OPG或RANKL更准确地反映破骨细胞生成能力及活性。

2.1.4 抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（tartrate-resistant acid phosphatase 5b, TRAP 5b） TRAP 5b主要来源于破骨细胞，对骨吸收有促进作用，其活性与骨吸收状况相平行。当骨吸收时，血清TRAP 5b浓度可特异性地反映破骨细胞数目。绝经后妇女体内TRAP 5b含量随其年龄增大而增加，而且与骨密度水平呈负相关[18]。动物实验发现，运动性骨疲劳大鼠TRAP显著升高[19]。Habermann等[20]认为，TRAP 5b早于骨密度出现变化。且TRAP 5b的生物变异度小，不受进食、昼夜节律、溶血及肾功能的影响。因此，TRAP 5b是反映骨吸收的敏感而特异的标志物。

2.1.5 血清组织蛋白酶K(cathepsin K，Cat K) Cat K在破骨细胞中大量表达，是分解Ⅰ型胶原蛋白最主要的蛋白水解酶[21]，当骨质吸收活跃时，Ⅰ型胶原蛋白降解增多，破骨细胞分泌Cat K增高。若Cat K在破骨细胞中过度表达，则会引起骨密度下降，敲除Cat K基因的小鼠会因骨吸收受阻而出现骨硬化症。

另外，降钙素可降低破骨细胞的活性，使骨质吸收受到一定程度的抑制。研究认为，骨质疏松患者降钙素下降程度与骨量丢失相关，肿瘤坏死因子能加强RANK诱导的破骨细胞形成，加快骨量丢失[22]。白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6是临床常用的评价骨代谢指标，并作为骨质疏松的辅助诊断指标之一，与溶骨性疾病和高转换型骨质疏松有较高的相关性。

2.2 骨形成标志物

2.2.1 Ⅰ型前胶原羧基末端前肽(carboxyterminal propeptide of type Ⅰ procollagen，PICP)和Ⅰ型N末端前肽(N-terminal peptide of typeⅠprocollagen，PINP) PICP和PINP是骨胶原合成时的产物，其数量与新合成的胶原分子数比例为11∶1，在新合成的前肽融入细胞外基质前分解释放，能准确地反映胶原的合成情况及成骨细胞的活性。有研究证明，血中PINP的水平与骨形成有直接的关系[23]。

2.2.2 血清骨钙素（osteocalcin，OC） OC是维持骨骼正常矿化的重要因子之一，由成骨细胞合成和分泌,与钙有高亲和力，OC与骨矿化同时出现,大部分沉积在细胞外基质，只有小部分释放入血。体外研究显示,其含量随着骨矿化和成骨细胞分化成熟而增加[24]，因此，血清OC水平和骨形成具有良好的正相关性，是反映成骨细胞活动状态和骨基质矿化的特异性指标。

2.2.3 骨源性碱性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BALP） BALP由成骨细胞合成分泌，具有较高的骨组织特异性，是成骨细胞成熟和具有活性的标志。BALP是骨矿化过程中必不可少的物质，目前临床上常用于评价骨形成水平。BALP水解磷脂释放出无机磷，使局部磷的浓度增高促进局部骨基质的矿化，因此BALP有促进骨形成的作用。研究表明，BALP水平与成骨细胞和前成骨细胞活性呈线性关系，高转换的代谢性骨病均可有碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和BALP的增高[25]。应用二磷酸盐类药物治疗骨质疏松可使BALP下降，而这种下降往往在骨密度增加之前，这表明BALP可能预测骨密度[26]。因此，BALP是有效反映骨形成的特异而敏感的生化指标。

此外，成骨生长肽（osteogenic growth peptide, OGP）由成骨细胞合成，其主要作用是促进成骨细胞增殖和分化，增加骨形成和骨松质密度，刺激骨折愈合。骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins, BMPs）是一种骨生长因子，存在于骨基质中，有较多亚型，目前对其研究尚不成熟，但研究证实，BMPs在治疗骨缺损、骨折不愈合等方面有一定作用，BMP2、BMP7均可促进骨质重塑和骨愈合[27]。胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）包括IGF-1和IGF-2两种类型。IGF-1是骨组织中含量最丰富的生长因子之一，其作用是加快骨转换的速率，并且其有望成为筛查骨量减少的生化指标。

目前，对骨转换生化标志物的研究多集中在骨质疏松及其他代谢性骨病领域，对SF骨转化标志物的研究鲜有报道。SF的发病机制虽与骨质疏松及其他骨病存在不同，但其亦存在骨量减少、骨转换速率改变等现象。因此，研究这些骨转换生化标志物在SF中的变化，探索一种或几种SF的早期生化标志物，联合影像学检查，建立敏感性高、特异性强、价格低，操作简单的诊断方法，对SF早期诊断意义重大。

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（2016-06-13 收稿 2016-09-13 修回）

（本文编辑 罗发菊）

Early diagnostic techniques of stress fracture: a brief review

GAO Fei1, LAN Xiaoxia2, ZHAO Hong3, HU Chunxiu4, and ZHAO Huabing5. 1. Graduate Management Brigade, 2. Teaching and Research Section of Army Epidemiology and Statistics, 5. Key Laboratory of Occupational and Environmental Hazards Prevention of Tianjin City, Logistics University of Chinese People's Armed Police Force, Tianjin 300309, China; 3. Plants, Animals and Food Inspection Center, Tianjin Entry-Exit Inspection and Quarantine Bureau, Tianjin 300461, China; 4. Department of Obstetrics and Gynecology, Affiliated Hospital of Logistics University of Chinese People's Armed Police Force, Tianjin 300162, China
Corresponding author: ZHAO Huabing, E-mail: 13820664530@163.com

A stress fracture (SF) is caused by persistent stress of a locally damage area of bone, which occurs commonly in athletes and troops. Its early diagnosis is important to avoid more severe consequences from delayed diagnosis. So far, clinical diagnosis depends mainly on iconography. However, there are some problems with radiological diagnosis, such as early diagnosis rate is low, cost and it is challenging to get clinicians to adopt the use of advanced equipment. The use of bone metabolism analysis to establish high sensitivity and specificity of one or several biochemical markers is a new low cost, simple operation to aid early diagnosis and is worth exploring. This paper was reviewed from two aspects: the early imaging diagnosis of SF and biochemical markers of bone turnover.

stress fracture; early diagnosis; radiologic diagnosis; bone metabolism; biochemical marker

R445；R446

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.01.009

武警医学院重大项目资助课题（wjz2007-4）

高 飞，硕士研究生在读，E-mail：122472584@qq.com

天津 300309, 武警后勤学院：1.研究生管理大队，2.部队流行病学与统计学教研室，5.天津市职业与环境危害防制重点实验室；3. 300461，天津出入境检验检疫局动植食检测中心；4.天津 300162，武警后勤学院附属医院妇产科

赵化冰，E-mail：13820664530@163.com