多奈哌齐合并奥氮平治疗以精神行为症状首发的阿尔茨海默病患者的临床研究

章 瑜 谢 健

●临床研究

多奈哌齐合并奥氮平治疗以精神行为症状首发的阿尔茨海默病患者的临床研究

章 瑜 谢 健

目的观察多奈哌齐合并不同剂量奥氮平对首发以精神行为症状（BPSD）就诊的阿尔茨海默病（AD）的疗效和不良反应。方法对70例以精神行为症状为首发的AD患者按随机数字表法分为多奈哌齐合并5mg奥氮平组和多奈哌齐合并10mg奥氮平组，每组35例。以神经精神科问卷（NPI）评定患者BPSD，以简易精神状态量表（MMSE）评估患者认知功能，并在4周和8周随访1次，并以不良反应量表（TESS）评估8周后的药物不良反应。结果两组8周后MMSE分值较治疗前明显增加，而NPI分值明显减少，差异均有统计学意义（均P＜0.05），10mg组8周后的MMSE及NPI量表分值改变较5mg组更加明显（P＜0.05）。10mg组的嗜睡发生率较5mg组高，差异有统计学意义（P＜0.01）。结论多奈哌齐联合奥氮平10mg对治疗AD患者BPSD效果较好,能进一步改善其认知功能，但是在临床上应用应注意药物不良反应。

奥氮平多奈哌齐阿尔茨海默病精神行为症状不良反应疗效

阿尔茨海默病（AD）是一种伴随记忆和认知功能进行性加重的疾病，许多AD患者伴有不同程度的精神行为症状（BPSD），BPSD目前被认为是和认知功能损害并存的AD患者主要症状，80％的患者伴有BPSD症状[1]，这些症状损害患者的日常生活能力，给患者和照料者带来巨大痛苦[2]，同时影响疾病的转归。BPSD的机制可能和精神病理学、社会学、心理学和生物学有关[3]，在临床上BPSD是门诊或者住院治疗的主要原因之一。因此笔者采用多奈哌齐合并不同剂量的奥氮平治疗首次以BPSD症状就诊的AD患者，探讨此类患者的治疗方案选择。

1 对象和方法

1.1 对象选取2015年2月至2016年2月我院临床心理科门诊及病房就诊以BPSD为首发的AD患者共70例，男31例，女39例，年龄65～88岁，病程1.2～5.5年。按照随机数字表法分为奥氮平5mg合并多奈哌齐5mg（5mg组）和奥氮平10mg合并多奈哌齐5mg（10mg组），每组35例。纳入标准:（1）符合美国精神病协会的精神障碍诊断网统计工作手册（DSM-IV）的AD诊断标准[4]；（2）符合简易精神状况检查（MMSE）评分标准，其中文盲＜17分，小学文化＜20分，中学文化患者＜24分；（3）发病时年龄＞60岁；（4）Hachinski缺血量表≥7分。排除标准:（1）老年抑郁所引起的假性痴呆；（2）脑器质性精神障碍；（3）患有严重躯体疾病所致痴呆。所有患者入组前2周未用任何抗精神病药，治疗期间未用其他抗精神病药物。5mg组男16例，女19例，年龄（76.7±8.2）岁，病程0.6～7（3.6±2.0）年，受教育年限（8.3±4.2）年；10mg组男15例，女20例，年龄（77.3±8.6）岁，病程1～10（3.8±2.3）年，受教育年限（8.5±3.9）年。两组患者性别、年龄、病程、受教育年限比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法两组患者均统一睡前半小时给予口服多奈哌齐片5mg/d(日本卫材公司，5mg/片)，5mg组联用奥氮平片5mg（美国礼来公司，5mg/片）治疗，10mg组则联用奥氮平10mg（2片5mg,剂型同上），起始剂量2.5mg/d，1周内渐增至目标剂量，若有睡眠障碍可合用阿普唑仑片（湖南洞庭药业股份有限公司，0.4mg/片）0.4～0.8mg/d。

1.3 疗效评定两组患者在治疗4、8周时由2位精神科主治以上医师进行MMSE及神经精神科问卷（NPI）评分,并在第8周进行TESS量表评分。MMSE量表是具有影响力的认知筛查工具之一，总分0～30分，MMSE分值越低，提示痴呆患者程度越高。NPI是目前临床广泛应用评定BPSD的量表之一，包含12个条目，每个条目包括严重程度分和出现该症状频度分，分数越高，表示BPSD越严重[5]。TESS量表是评价药物安全性和患者对药物耐受性的量表，全面评价不良事件，包含常见的症状和血常规、肝、肾、血脂、心电图等检查。

1.4 统计学处理应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以表示，两组间及治疗前后比较采用独立样本t检验，不同时点比较采用重复测量方差分析。计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后MMSE量表的比较5mg组和10mg组的MMSE量表评分随时间点变化逐渐升高，两组患者治疗8周后MMSE量表与治疗前比较均有统计学差异（均P＜0.05），10mg组8周后MMSE量表与5mg组比较差异有统计学意义（P＜0.05），详见表1。

表1 两组患者治疗前后MMSE量表的比较（分）

2.2 两组患者治疗前后NPI量表的比较治疗4、8周后，两组患者NPI量表与治疗前比较差异均有统计学意义，治疗8周后，10mg组NPI量表分值低于5mg组，差异有统计学意义（P＜0.01），详见表2。

表2 两组患者治疗前后NPI量表的比较（分）

2.3 两组患者不良反应的比较两组患者不良反应除嗜睡有统计学差异（P＜0.01）外，其余均无统计学差异，详见表3。

表3 两组患者不良反应的比较（例）

3 讨论

目前尚没有任何一种药物针对BPSD的治疗,非药物策略被推荐为治疗BPSD首选[6]，但在临床实践中较难实现[7]，因此药物治疗在临床上仍被广泛应用。有研究支持胆碱酯酶抑制药多奈哌齐是治疗AD的认知和BPSD的一线用药[8]，能够改善多个维度的BPSD，可以作为BPSD基线治疗[9]，但是部分学者认为，对BPSD的行为治疗给予胆碱酯酶抑制剂效果不佳[10]。本研究发现，早期应用多奈哌齐合并小剂量的奥氮平不仅能够更加快速控制患者精神和行为症状，而且能提高患者认知功能，这点与中国痴呆防治指南提出针对AD患者的BPSD在胆碱酯酶抑制剂的基础上，优先选用奥氮平、喹硫平等药物相一致[11]。

本研究所合并用的奥氮平是一种非典型抗精神病药物，其对多种受体系统，如5羟色胺2A（5-HT2A）、多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、组胺（H1）等均具有亲和力，其中最主要的抗精神病作用是通过5-HT2A受体的拮抗，从而解除5-HT系统对DA系统的抑制，加强中脑边缘和皮质DA功能，从而缓解患者的BPSD症状群中的幻觉、妄想、攻击症状。另外，通过上调前额叶多巴胺水平，选择性提高前额叶皮质乙酰胆碱释放来改善认知功能，因此奥氮平不仅对痴呆阳性症状(妄想、思维障碍、幻觉和猜疑等)有效，同样对阴性症状(情感淡漠、社会退缩和言语贫乏等)和认知症状也能得到缓解[12-14]。

本研究发现多奈哌齐合并奥氮平对AD患者的BPSD以及认知功能有进一步改善作用，这和以前国内的研究一致[15]，一般认为奥氮平治疗AD的有效剂量为2.5～10mg/d，平均剂量为5mg/d[16]。本研究通过比较不同剂量奥氮平合并多奈哌齐对BPSD及认知功能的改善，从而为临床上应用奥氮平的剂量提供依据。10mg奥氮平能对认知功能改善及精神症状减轻带来更大的益处，随着时间越长，这种差异仍然存在，提示在5mg基础上增加奥氮平的剂量能够带来更明显的临床效应。随着剂量加大，出现不良反应的例数在增多，虽然总体来说尚安全[17]，但是抑制和镇静作用较突出，主要集中在嗜睡、口干、便秘等方面，这与以前的研究也相类似。因此对于老年患者来讲，意味着提高剂量增加疗效的同时，需要积极预防不良药物反应，做好对症预防工作。

目前对BPSD的发生机制不明确，大多数研究认为BPSD是伴随着记忆损害和大脑萎缩而产生的，并不是特定的一种精神症状，那么长期维持治疗中，非典型抗精神病药物的使用宜小剂量、短疗程，主要以其他的控制认知功能损害发生、发展的药物为主[18]，这样才能最大可能减少治疗风险。但是亦有研究认为在早期或者轻中度的AD患者中，一方面通过奥氮平治疗BPSD症状，另一方面奥氮平可以刺激5-HT1A受体或者拮抗5-HT2、5-HT6受体[19]，有利作为BPSD的辅助治疗，对认知功能的恢复有促进作用[20]。本研究亦提示随着疗程增长，10mg的奥氮平都够提供更多的精神症状和认知功能改善的益处。但本研究只研究了因首发BPSD来心理科治疗的AD患者，那么这部分AD患者可能在幻觉、妄想、行为障碍上症状更突出，未来需要进一步扩大样本的总类和数量来进一步探讨不同剂量奥氮平合并多奈哌齐的疗效。

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ObjectiveTo investigate the efficacy and side effects of olanzapine combined w ith donepezil in treatment of behavioraland psychological sym p tom s of dementia(BPSD)in patients w ith Alzheimer's d isease(AD).MethodsSeventy AD patients w ith BPSD adm itted from February 2015 to Feb ruary 2016 were divided into two g roups:35 patients received olanzapine 5mg and donepezil 5mg(g roup A)and another 35 patients received olanzap ine 10mg and donepezil 5mg(group B).The psychiatric sym p tom s and cognitive function were evaluated w ith Neuropsychiatric Inventory(NPI)and Mini-Mental State Exam ination(MMSE)in two groups 4 and 8 weeks after treatment,respectively.Treatment Emergent Sym p tom Scale(TESS)was used to assess side effects 8 weeks after treatment.ResultsMMSE varieties were significantly im p roved at 8 weeks after treatment in both groups(P＜0.05).The im p rovementofMMSE and NPIscores in group B wasmoremarked ly than that in g roup A 8 weeks after treatment(P＜0.05).The incidence rate of insomnia in g roup B was higher than that in group A(P＜0.01).ConclusionO lanzap ine 10 mg combined donepezil ismore effective than 5mg in treatmentof AD patients w ith BPSD,but ithas more side effec ts.

O lanzapine Donepezil Alzheimer's disease Behavioral and psychological sym p toms of dementia Side effect Efficiency

2016-06-30）

（本文编辑：严玮雯）

杭州市卫生科技项目（2012A006）；浙江省医药卫生科技计划项目（2013kYA161）

310006杭州市第一人民医院临床心理科

谢健，E-mail：hzxijeian@163.com